Microbiología Médica de Sherris & Ryan, 8ª Edición. Capítulo 43: Patogénesis y diagnóstico de la infección fúngica

Patogénesis y diagnóstico de la infección fúngica

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Resumen

1.0 Introducción: El Paradigma de las Infecciones Fúngicas

A pesar de nuestra exposición diaria y constante a los hongos, cuyas esporas inhalamos e ingerimos por miles, las infecciones fúngicas sistémicas clínicamente aparentes son poco comunes. Esta aparente contradicción subraya la eficacia de nuestras defensas inmunitarias. Sin embargo, cuando estas defensas fallan, las infecciones fúngicas representan algunos de los desafíos diagnósticos y terapéuticos más complejos en el campo de las enfermedades infecciosas. Su importancia clínica es particularmente pronunciada en la población de pacientes inmunocomprometidos, donde pueden ser devastadoras. Para abordar estos desafíos, es fundamental comprender primero cómo estos microorganismos ubicuos ingresan al cuerpo y causan enfermedad.

2.0 Epidemiología: Vías de Adquisición de las Infecciones Fúngicas

Comprender la epidemiología de las infecciones fúngicas es de una importancia estratégica fundamental, ya que la gran mayoría de estas infecciones se adquieren de fuentes externas en nuestro entorno. El conocimiento de las vías de entrada permite evaluar el riesgo y orientar el diagnóstico. Los principales mecanismos de adquisición son los siguientes:

Inhalación de conidias: Este es un mecanismo de infección muy común. Las esporas (conidias) generadas por mohos ambientales son suficientemente pequeñas para ser inhaladas profundamente en los pulmones. Algunos de estos hongos son ubicuos y se encuentran en todo el mundo, mientras que otros están restringidos a regiones geográficas endémicas específicas, donde las condiciones climáticas favorecen su crecimiento.
Inoculación traumática: Los hongos pueden ser inoculados o "inyectados" accidentalmente más allá de la barrera de la piel o las mucosas a través de lesiones traumáticas. Este tipo de inoculación es una vía de entrada importante para ciertos patógenos.
Invasión sistémica endógena: Algunas especies de hongos, como Candida, son miembros habituales de la microbiota humana. En condiciones normales, son comensales inofensivos. Sin embargo, si las defensas del huésped se ven comprometidas, pueden invadir tejidos locales y diseminarse sistémicamente, causando una enfermedad grave.

Una vez que un hongo ha logrado entrar en el huésped, debe emplear una serie de mecanismos para establecer la infección y causar daño, lo que se conoce como patogénesis.

3.0 Mecanismos de Patogénesis: Cómo los Hongos Causan Enfermedad

Aunque nuestro conocimiento sobre la patogénesis fúngica es menos completo que el de las enfermedades bacterianas, se han identificado factores de virulencia y mecanismos clave. El principio fundamental es que la mayoría de los hongos son patógenos oportunistas, capaces de causar enfermedades graves solo cuando las defensas del huésped están comprometidas. Solo unos pocos hongos son capaces de causar enfermedad en personas previamente sanas.

3.1 Adherencia a las Células del Huésped

La adherencia a las superficies mucosas es un primer paso crítico para la colonización y la virulencia. La capacidad de un hongo para adherirse a las células epiteliales se correlaciona directamente con su potencial patogénico. En el género Candida, por ejemplo, las especies que se adhieren con mayor eficacia son las que se aíslan con más frecuencia en las infecciones clínicas.

Este proceso está mediado por interacciones moleculares específicas entre adhesinas en la superficie del hongo y receptores en la célula huésped. En Candida albicans, componentes de mannoproteínas que se extienden desde su pared celular actúan como adhesinas, uniéndose a la fibronectina y otros componentes de la matriz extracelular del huésped. Esta especificidad de unión también puede determinar el tropismo tisular, es decir, la afinidad de un patógeno por un tejido particular. Un claro ejemplo es Cryptococcus neoformans, un patógeno del sistema nervioso central, que muestra una interacción única con proteínas del endotelio de la microvasculatura cerebral, lo que podría explicar su capacidad para invadir el cerebro.

3.2 Invasión de Tejidos

Tras la adherencia, los hongos emplean diversas estrategias para atravesar las barreras superficiales y penetrar en tejidos más profundos.

Entrada Mecánica: Algunos hongos, como Sporothrix schenckii, dependen de una ruptura previa en la piel, como una herida traumática, para ser inoculados directamente en los tejidos.
Invasión Respiratoria: Para los patógenos pulmonares, el tamaño de las conidias es crucial. Deben ser lo suficientemente pequeñas para eludir las defensas de las vías respiratorias superiores. Los artroconidios de Coccidioides immitis (2-6 μm) son un ejemplo perfecto: su tamaño les permite permanecer suspendidos en el aire y ser transportados eficientemente hasta los bronquiolos terminales para iniciar la infección.
Transformación Morfológica: Los hongos dimórficos cambian su morfología en respuesta a la temperatura del huésped (37 °C), pasando de una forma de moho en el ambiente a una forma de levadura o esférula más invasiva en los tejidos. De manera similar, C. albicans sufre una transición morfológica de levadura a hifas (filamentos), una forma que le permite penetrar activamente los tejidos, formar biopelículas adherentes y diseminarse a sitios distantes.
Enzimas Extracelulares: En la vanguardia de la invasión, muchas especies de hongos secretan enzimas como proteasas y elastasas que degradan los componentes tisulares del huésped y facilitan su avance.

FIGURA 43–1. Vista del sistema fúngico.

La enfermedad localizada (izquierda) está causada por un traumatismo local o la invasión superficial de la flora residente en la mucosa orofaríngea (aftas), gastrointestinal o vaginal.

La enfermedad fúngica sistémica (derecha) suele comenzar con la inhalación de conidios, seguida de la diseminación a otros sitios.

3.3 Lesión Tisular

El mecanismo de lesión tisular en las micosis difiere significativamente del de muchas infecciones bacterianas. La mayoría de los hongos patógenos no producen exotoxinas clásicas ni análogos de la endotoxina que causen daño directo. La destrucción tisular directa por el crecimiento fúngico solo se observa en los pacientes más gravemente inmunodeprimidos, como aquellos con neutropenia severa.

En la mayoría de los casos, la lesión tisular es un daño colateral causado principalmente por la respuesta inflamatoria e inmune del propio huésped. Al intentar eliminar y contener al patógeno fúngico, la activación de células inmunitarias y la liberación de mediadores inflamatorios causan un daño significativo en los tejidos circundantes.

Esta centralidad de la respuesta inmune en la patogénesis nos lleva a analizar en detalle cómo el cuerpo se defiende contra estos invasores.

4.0 Inmunidad contra las Infecciones Fúngicas: La Defensa del Huésped

Un sistema inmunitario intacto es la principal y más eficaz defensa contra las enfermedades fúngicas. Esta defensa se organiza en dos brazos interconectados: la inmunidad innata, que proporciona una respuesta inmediata, y la inmunidad adaptativa, que desarrolla una respuesta específica y duradera.

4.1 Inmunidad Innata

En individuos sanos, la inmunidad innata es extraordinariamente eficaz para eliminar los hongos. Los actores clave de esta primera línea de defensa incluyen a los fagocitos profesionales (neutrófilos y macrófagos), el sistema del complemento y los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) como la dectina-1 y los receptores tipo Toll (TLR2, TLR4), que detectan componentes fúngicos y activan la respuesta inmune.

Sin embargo, los hongos patógenos han desarrollado sofisticadas estrategias para evadir estas defensas, como se resume en la siguiente tabla:

Estrategia de Evasión	Descripción del Mecanismo y Hongo Ejemplar
Encapsulación protectora	Cryptococcus neoformans: Su cápsula de polisacáridos actúa en dos frentes: físicamente, protege los epítopos de la pared celular del reconocimiento por PRR y el complemento; y activamente, el material capsular secretado inhibe directamente la función de las células inmunitarias.
Interferencia con el complemento	Candida albicans: Se une a componentes del complemento de una manera que interfiere con el proceso de opsonización y la posterior fagocitosis.
Resistencia a la fagocitosis	Hongos dimórficos: Al cambiar a su forma patogénica (p. ej., levadura), modifican sus estructuras de superficie, volviéndose más resistentes a la fagocitosis. Las esférulas de Coccidioides immitis son un ejemplo extremo, resistiendo la fagocitosis por su gran tamaño y características de superficie.
Inhibición de la lisis oxidativa	Hongos productores de melanina: La melanina en su pared celular interfiere con los mecanismos de destrucción oxidativa (estallido respiratorio) dentro de los fagocitos.
Supervivencia intramacrofágica	Histoplasma capsulatum y C. neoformans: Están adaptados para sobrevivir e incluso multiplicarse dentro de los macrófagos al interferir con los mecanismos de destrucción lisosomal.

4.2 Inmunidad Adaptativa

Cuando la inmunidad innata no es suficiente, la inmunidad adaptativa es crucial para la resolución de la infección. Su papel, sin embargo, es complejo y depende tanto del tipo de respuesta como del hongo específico.

Inmunidad humoral (anticuerpos): El papel de los anticuerpos es variable. En la coccidioidomicosis, títulos elevados de anticuerpos se asocian con un peor pronóstico y enfermedad diseminada. Por el contrario, en infecciones por C. neoformans y C. albicans, los anticuerpos pueden ser beneficiosos al opsonizar las levaduras y mejorar su eliminación por los fagocitos.
Inmunidad celular: Esta es la rama más importante de la defensa adaptativa contra los hongos. Una respuesta mediada por células T, específicamente la de tipo TH1, es fundamental para activar a los macrófagos y resolver la infección. La evidencia clínica es abrumadora: las micosis invasivas y progresivas se asocian fuertemente con defectos en los neutrófilos o con respuestas TH1 deprimidas, como ocurre en pacientes con SIDA, receptores de trasplantes o en tratamiento con esteroides.

Cuando estas defensas inmunes son insuficientes para controlar la infección, se vuelve indispensable recurrir a un diagnóstico de laboratorio preciso para confirmar la sospecha clínica y guiar el tratamiento.

5.0 Diagnóstico de Laboratorio en Micología

El diagnóstico de laboratorio es esencial para confirmar una sospecha clínica de infección fúngica, identificar el agente causal y, en última instancia, orientar la terapia. Los métodos diagnósticos se pueden clasificar en tres categorías principales: el examen directo de la muestra, el cultivo del organismo y la detección de antígenos o anticuerpos.

5.1 Examen Directo

La observación directa de elementos fúngicos en muestras clínicas es un método rápido y valioso.

Preparación con hidróxido de potasio (KOH): Es el método más simple. Una solución de KOH al 10% se mezcla con la muestra (p. ej., raspados de piel). El álcali digiere las células y los detritos del huésped, pero no afecta a las rígidas paredes celulares de los hongos, permitiendo su visualización al microscopio.
Tinción con blanco de calcoflúor: Este colorante fluorescente se une a la quitina y la celulosa de la pared fúngica. Bajo luz ultravioleta, los elementos fúngicos emiten una fluorescencia brillante, lo que mejora significativamente su detección en fluidos o tejidos.
Examen histopatológico: La visualización de los hongos en biopsias de tejido es extremadamente útil, ya que muestra al organismo en su contexto tisular y la respuesta del huésped. Las tinciones estándar de hematoxilina y eosina (H&E) permiten ver la mayoría de los hongos, pero las tinciones de plata son especialmente eficaces porque tiñen casi todos los hongos de un color oscuro, contrastando fuertemente con el tejido circundante.

5.2 Cultivo

El cultivo sigue siendo un pilar en el diagnóstico micológico, aunque presenta tanto ventajas como desventajas. Es un método de crecimiento fiable que permite la identificación definitiva y las pruebas de sensibilidad, pero a menudo es lento, requiriendo días o semanas para obtener resultados.

Medio Principal: El Agar Sabouraud es el medio más utilizado. Su composición de glucosa y peptonas y su pH ligeramente ácido (5.6) son óptimos para el crecimiento de muchos hongos e inhiben el de la mayoría de las bacterias.
Medios Selectivos: Para inhibir el crecimiento de bacterias contaminantes, se pueden añadir antibióticos como el cloranfenicol o la gentamicina. También se puede añadir cicloheximida, un antifúngico que inhibe el crecimiento de muchos mohos ambientales saprofitos. Sin embargo, se debe tener precaución, ya que la cicloheximida también puede inhibir el crecimiento de patógenos importantes como C. neoformans, y el cloranfenicol puede inhibir las formas de levadura de algunos hongos dimórficos.
Condiciones de Incubación: La mayoría de los hongos crecen de manera óptima a temperaturas entre 25-30 °C. Para demostrar el dimorfismo de ciertos patógenos, se pueden utilizar cultivos pareados incubados a 30 °C (forma de moho) y 35 °C (forma de levadura).

La identificación del hongo aislado depende de su morfología. Las levaduras se identifican mediante pruebas bioquímicas, de manera análoga a las bacterias. Los mohos se identifican principalmente por la morfología microscópica de sus conidias. Métodos más modernos, como las sondas de ADN y la espectrometría de masas (MALDI-TOF), están complementando y acelerando estos procesos de identificación.

5.3 Detección de Antígenos y Anticuerpos

Las pruebas serológicas, que detectan anticuerpos o antígenos fúngicos, ofrecen una alternativa rápida al cultivo.

Detección de anticuerpos: Generalmente, es más útil para determinar una exposición previa a un hongo que para diagnosticar una infección aguda. La excepción notable es C. immitis, donde los niveles de anticuerpos a menudo se correlacionan con la extensión de la enfermedad.
Detección de antígenos: Estas pruebas son a menudo más valiosas para el diagnóstico de infecciones sistémicas agudas. Dos de las pruebas más sensibles y específicas son la detección del antígeno capsular de C. neoformans y la del antígeno de superficie de H. capsulatum. Otras pruebas, como la detección de galactomanano (Aspergillus) y β-D-glucano (un componente panfúngico), también son útiles en ciertos contextos clínicos. Finalmente, los ensayos basados en PCR que detectan ácido nucleico fúngico son una promesa emergente para el diagnóstico rápido y sin cultivo.

Estos métodos diagnósticos, combinados con la evaluación clínica, son cruciales para el manejo exitoso de las infecciones fúngicas.

6.0 Conclusión: Síntesis de la Interacción Huésped-Hongo

La enfermedad fúngica es el resultado de una compleja interacción entre los factores de virulencia del patógeno y, de manera crucial, el estado inmunitario del huésped. A pesar de la exposición ubicua, la enfermedad es rara en individuos sanos debido a la alta eficacia de las defensas inmunitarias innatas y adaptativas, especialmente la inmunidad celular mediada por respuestas TH1. La patogénesis fúngica no se basa en toxinas potentes, sino en la capacidad del hongo para adherirse, invadir y sobrevivir en los tejidos, donde el daño a menudo es causado por la propia respuesta inflamatoria del huésped. Por lo tanto, un entendimiento profundo de estos mecanismos de patogénesis, junto con el uso adecuado de un arsenal de herramientas de diagnóstico de laboratorio, es absolutamente esencial para diagnosticar, manejar y tratar eficazmente estas infecciones tan desafiantes.

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