Lista de patógenos fúngicos prioritarios: investigación y medidas de salud pública
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Resumen
1. Introducción: La Amenaza Emergente de las Infecciones Fúngicas Invasivas
Las enfermedades infecciosas se encuentran entre las principales causas de mortalidad mundial. Dentro de este panorama, la resistencia a los antimicrobianos representa una crisis sanitaria de primer orden; solo las infecciones bacterianas farmacorresistentes causan directamente 1.27 millones de muertes al año. En este escenario, las enfermedades fúngicas invasivas (EFI) constituyen una amenaza creciente pero históricamente subestimada para la salud pública. A pesar de su impacto, especialmente entre poblaciones vulnerables, reciben una atención y unos recursos desproporcionadamente bajos, lo que genera una escasez de datos de calidad que impide estimar su verdadera carga global.
Para abordar esta brecha crítica, y siguiendo el exitoso precedente de la lista de patógenos bacterianos prioritarios (BPPL) de 2017, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado la primera Lista de Patógenos Fúngicos Prioritarios (WHO FPPL). Este documento representa el primer esfuerzo global para priorizar sistemáticamente los patógenos fúngicos, considerando tanto las necesidades no cubiertas de investigación y desarrollo (I+D) como su importancia para la salud pública. El propósito de la lista es catalizar la investigación, el desarrollo de políticas y las intervenciones a nivel mundial para fortalecer la respuesta global contra las infecciones fúngicas y la resistencia a los antifúngicos. A continuación, se explorarán en profundidad los factores que impulsan esta creciente amenaza.
2. Análisis del Problema: Factores que Impulsan la Crisis Fúngica
Comprender los factores convergentes que impulsan la incidencia y el impacto de las EFI es estratégicamente fundamental. La creciente amenaza no es el resultado de una sola causa, sino de una compleja interacción entre la vulnerabilidad del huésped, la evolución del patógeno y las limitaciones de los sistemas de salud. Los siguientes impulsores clave delinean la magnitud del desafío:
- Poblaciones en Riesgo: La población susceptible a las EFI se está expandiendo. Esto incluye a pacientes inmunocomprometidos (con VIH, cáncer), aquellos con enfermedades crónicas (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes) y pacientes críticos en unidades de cuidados intensivos (UCI). Los avances en la medicina moderna, como la quimioterapia, la inmunoterapia y los trasplantes de órganos, si bien salvan vidas, también aumentan el número de personas vulnerables. La pandemia de COVID-19 se asoció además con un incremento en la incidencia de infecciones fúngicas comórbidas, como la aspergilosis y la mucormicosis.
- Resistencia a los Antifúngicos: La aparición de resistencia a los medicamentos antifúngicos es un problema grave que conduce a terapias prolongadas, estancias hospitalarias más largas y la necesidad de fármacos de segunda línea más caros y tóxicos. Un factor impulsor clave es el uso de antifúngicos en el espectro de "Una Sola Salud" (One Health). Por ejemplo, el uso de azoles en la agricultura está directamente relacionado con el aumento de la resistencia en Aspergillus fumigatus, con tasas reportadas del 15-20% en partes de Europa y de más del 80% en muestras ambientales en Asia.
- Arsenal Terapéutico Limitado: Actualmente, solo existen cuatro clases de medicamentos antifúngicos sistémicos para uso clínico: azoles, equinocandinas, pirimidinas y polienos, y solo unos pocos más están en desarrollo. El uso de estos fármacos se ve complicado por efectos adversos significativos y frecuentes interacciones medicamentosas, que afectan la seguridad y el pronóstico del paciente.
- Brechas en Diagnóstico y Acceso: La falta de acceso a diagnósticos de calidad y a tratamientos asequibles es una barrera importante, especialmente en los países de ingresos bajos y medianos (PIBM), donde la carga de la enfermedad es mayor. Como resultado, muchas infecciones fúngicas no se diagnostican ni se tratan, los patógenos causantes rara vez se confirman microbiológicamente y los datos de vigilancia son de baja calidad o inexistentes.
Estos factores no actúan de forma aislada, sino que se retroalimentan, creando un ciclo de vulnerabilidad creciente y opciones terapéuticas decrecientes que la FPPL busca romper.
3. La Respuesta de la OMS: Objetivos y Alcance de la Lista de Patógenos Prioritarios
La Lista de Patógenos Fúngicos Prioritarios de la OMS (FPPL) representa la primera iniciativa global diseñada para priorizar sistemáticamente los patógenos fúngicos, sirviendo como una hoja de ruta fundamental para guiar la acción a nivel mundial. Su desarrollo busca enfocar los esfuerzos colectivos en las amenazas más significativas y en las brechas de conocimiento más críticas.
Los objetivos clave de la FPPL son:
- Focalizar la investigación en los patógenos con mayor amenaza para la salud pública y mayores brechas de conocimiento.
- Coordinar la inversión internacional en I+D para descubrir y optimizar terapias y diagnósticos.
- Monitorear el pipeline de desarrollo de antifúngicos para identificar tendencias y brechas.
- Definir las prioridades de I+D para alinear las inversiones con las necesidades de salud pública no cubiertas.
- Impulsar la generación de conocimiento para mejorar la respuesta global a las infecciones fúngicas y la resistencia.
- Informar y capacitar a los responsables políticos para diseñar e implementar intervenciones efectivas.
El alcance de la lista se centra en los patógenos fúngicos responsables de infecciones sistémicas agudas y subagudas que presentan desafíos de resistencia a los medicamentos u otras dificultades de tratamiento. Todos los patógenos incluidos están asociados con un grave riesgo de mortalidad y/o morbilidad.
El público objetivo de este informe es amplio e incluye a responsables de políticas de salud, investigadores, profesionales sanitarios, sociedades profesionales, la industria farmacéutica y de diagnóstico, y los financiadores de la investigación. Para desarrollar esta lista priorizada, la OMS empleó una metodología rigurosa y basada en la evidencia.
4. Metodología de Priorización: Un Enfoque Basado en Evidencia
Para garantizar una priorización objetiva, reproducible y transparente, la OMS adoptó un enfoque de Análisis de Decisión Multicriterio (MCDA), una metodología robusta que permite combinar diversas fuentes de evidencia con la experiencia de los expertos.
El proceso de priorización siguió una serie de pasos estructurados:
- Selección inicial: Se seleccionaron 19 patógenos fúngicos y 10 criterios de evaluación en consulta con un Grupo Asesor de expertos de la OMS.
- Revisiones sistemáticas: Se realizaron 19 revisiones sistemáticas de la literatura para recopilar la evidencia disponible sobre cada patógeno en función de los criterios definidos.
- Ponderación de la necesidad de I+D: Se utilizó una encuesta global basada en un Experimento de Elección Discreta (DCE) con 376 expertos para determinar el peso relativo de cada criterio según la necesidad percibida de I+D.
- Evaluación de la importancia en salud pública: Se empleó una encuesta de Escalamiento de Mejor a Peor (BWS) con 49 expertos para determinar la importancia de cada patógeno para la salud pública.
- Ranking final: Los resultados de las revisiones y las dos encuestas se combinaron para generar la clasificación final y la Lista de Patógenos Fúngicos Prioritarios.
Los 10 criterios utilizados para evaluar cada patógeno se definen en la siguiente tabla:
Criterio | Definición |
Muertes | Tasa media de letalidad asociada a la infección. |
Incidencia anual | Número estimado de casos nuevos por millón de habitantes cada año. |
Distribución global actual | Extensión de la distribución geográfica del patógeno a través de las regiones de la OMS. |
Tendencias en los últimos 10 años | Evidencia de cambios en los patrones de incidencia o prevalencia en la última década. |
Atención hospitalaria | Duración media de la estancia hospitalaria requerida para el tratamiento tras el diagnóstico. |
Complicaciones y secuelas | Proporción de pacientes que sufren complicaciones o secuelas a largo plazo a causa de la enfermedad. |
Resistencia a los antifúngicos | Nivel de resistencia intrínseca o adquirida a las principales clases de tratamiento antifúngico. |
Prevenibilidad | Disponibilidad y eficacia de medidas preventivas basadas en el conocimiento de la transmisión/adquisición. |
Acceso a pruebas diagnósticas | Disponibilidad y accesibilidad de pruebas diagnósticas en entornos clínicos, desde laboratorios de referencia hasta el punto de atención. |
Tratamientos basados en evidencia | Disponibilidad, accesibilidad y calidad de la evidencia que respalda las opciones de tratamiento. |
Este riguroso proceso culminó en la presentación de la primera lista mundial de patógenos fúngicos prioritarios.
5. La Lista de Patógenos Fúngicos Prioritarios de la OMS (FPPL)
La clasificación final agrupa a los 19 patógenos evaluados en tres niveles de prioridad —crítica, alta y media—, que reflejan una síntesis de su importancia para la salud pública y sus necesidades no cubiertas de investigación y desarrollo.
- Grupo de Prioridad Crítica:
- Cryptococcus neoformans
- Candida auris
- Aspergillus fumigatus
- Candida albicans
- Grupo de Prioridad Alta:
- Nakaseomyces glabrata (Candida glabrata)
- Histoplasma spp.
- Agentes causantes de eumicetoma
- Mucorales
- Fusarium spp.
- Candida tropicalis
- Candida parapsilosis
- Grupo de Prioridad Media:
- Scedosporium spp.
- Lomentospora prolificans
- Coccidioides spp.
- Pichia kudriavzeveii (Candida krusei)
- Cryptococcus gattii
- Talaromyces marneffei
- Pneumocystis jirovecii
- Paracoccidioides spp.
Es importante destacar las variaciones en la clasificación que revelan la tensión entre la carga de enfermedad y la necesidad de I+D. Por ejemplo, Lomentospora prolificans se clasificó en primer lugar por necesidad de I+D debido a la falta de opciones de tratamiento eficaces, pero su rareza hizo que ocupara un lugar bajo en importancia para la salud pública, resultando en una clasificación general en el grupo medio. Por el contrario, patógenos como Aspergillus fumigatus y Candida albicans, que tienen una carga de salud pública muy alta, se clasificaron más bajo en cuanto a necesidad de I+D, pero su impacto global los situó en el grupo de prioridad crítica. Esta dualidad demuestra que la lista final no es solo un ranking de prevalencia, sino un complejo equilibrio entre la carga de enfermedad actual y la preparación para futuras amenazas terapéuticas.
6. Hallazgos Clave y Consideraciones Estratégicas
El proceso de priorización reveló no solo una lista de patógenos, sino también importantes brechas de conocimiento y tendencias que deben guiar las futuras acciones de salud pública a nivel mundial.
Los cuatro hallazgos principales son:
- Determinancia de la Salud Pública: La importancia para la salud pública, evaluada a través de criterios como la mortalidad y la incidencia, fue un factor determinante en la clasificación general. Este hallazgo surgió de la encuesta de Escalamiento de Mejor a Peor (BWS), que otorgó un peso ligeramente mayor a la importancia en salud pública (0.52) que a la necesidad de I+D (0.48).
- La Resistencia a los Antifúngicos como Máxima Prioridad: De los diez criterios evaluados, la resistencia a los antifúngicos recibió la ponderación más alta (38.5%) en la encuesta sobre necesidades de I+D. Esto explica por qué patógenos con alta resistencia intrínseca o adquirida, como Lomentospora prolificans y Fusarium spp., obtuvieron una clasificación alta en esta categoría.
- Grandes Brechas de Conocimiento: Las revisiones sistemáticas revelaron una falta de datos exhaustivos sobre la carga global de las enfermedades fúngicas y la resistencia a los antifúngicos, especialmente en lo que respecta a la morbilidad y los resultados clínicos. Los datos de susceptibilidad son particularmente escasos en los PIBM.
- Variaciones Regionales: La distribución y la epidemiología de los patógenos fúngicos varían significativamente según la región. Esto subraya la necesidad de que los países y las regiones contextualicen la lista global para informar sus prioridades locales.
Además de estos hallazgos, el estudio presenta limitaciones importantes. La relevancia de ciertos patógenos, como Pneumocystis jirovecii para personas con VIH, debe contextualizarse para poblaciones específicas. Las revisiones sistemáticas se limitaron a publicaciones revisadas por pares en inglés, excluyendo la literatura gris y publicaciones en otros idiomas. Donde se encontraron lagunas de datos, se utilizó el consenso de expertos para perfilar los patógenos, lo que puede introducir sesgos.
7. Plan de Acción Propuesto: Tres Pilares para la Respuesta Global
Para fortalecer la respuesta mundial a las infecciones fúngicas y a la resistencia a los antifúngicos, la OMS propone un plan de acción basado en tres áreas interconectadas y que se refuerzan mutuamente.
Fortalecimiento de la Capacidad de Laboratorio y Vigilancia
La falta de datos es una barrera fundamental. Para superarla, es esencial invertir en sistemas de laboratorio y vigilancia robustos.
- Mejorar el acceso a laboratorios de micología para la identificación y las pruebas de susceptibilidad a los antifúngicos, comenzando por los laboratorios de referencia.
- Integrar diagnósticos esenciales de la lista de la OMS en la atención rutinaria, priorizando a las poblaciones de mayor riesgo (pacientes con cáncer, VIH, EPOC).
- Desarrollar redes de vigilancia colaborativas como GLASS-FUNGI de la OMS para compartir datos y estandarizar la vigilancia a nivel nacional e internacional.
- Cuantificar la carga de enfermedad utilizando datos de vigilancia para medir el impacto de las EFI y la resistencia, informando así las intervenciones de salud pública.
Inversiones Sostenibles en I+D e Innovación
Actualmente, las infecciones fúngicas reciben menos del 1.5% de toda la financiación para la investigación de enfermedades infecciosas. En consecuencia, la base de evidencia es débil y la mayoría de las guías de tratamiento se basan en evidencia limitada y en la opinión de expertos. Este déficit debe ser abordado urgentemente.
- Invertir en nuevos agentes antifúngicos con mecanismos de acción novedosos y mejores perfiles de seguridad, reservados estrictamente para uso humano.
- Optimizar las terapias existentes mediante la investigación del uso óptimo de los antifúngicos actuales, incluyendo la monitorización terapéutica y las terapias combinadas.
- Desarrollar diagnósticos rápidos y asequibles, especialmente pruebas en el punto de atención para su implementación en PIBM.
- Fomentar asociaciones público-privadas y plataformas de investigación colaborativas para acelerar el desarrollo de nuevas terapias y diagnósticos.
Mejora de las Intervenciones de Salud Pública
Las intervenciones deben basarse en una evidencia sólida e implementarse de manera transversal en los sistemas de salud.
- Incorporar las enfermedades fúngicas en la formación médica y de salud pública en todos los niveles para aumentar la sospecha clínica y mejorar el manejo.
- Promover el uso racional de antifúngicos (stewardship) para limitar el uso inadecuado y desarrollar guías de tratamiento basadas en la evidencia.
- Asegurar el acceso equitativo a medicamentos y diagnósticos antifúngicos de calidad, utilizando la Lista de Medicamentos Esenciales de la OMS como herramienta.
- Adoptar un enfoque "Una Sola Salud" para abordar el impacto del uso de antifúngicos en la agricultura y el medio ambiente sobre la resistencia en humanos.
La implementación de este plan de acción integral es crucial para preparar al mundo frente a esta creciente amenaza.
8. Conclusión: Un Llamado a la Acción Global Coordinada
La Lista de Patógenos Fúngicos Prioritarios de la OMS es una herramienta fundamental, no solo para orientar la I+D, sino también para guiar las políticas de salud pública, la vigilancia y las intervenciones clínicas. Es el primer paso crítico para visibilizar la "amenaza creciente pero subestimada" identificada en la introducción y comenzar a rectificar décadas de negligencia.
La implementación exitosa de las recomendaciones del informe requerirá un esfuerzo colaborativo y sostenido por parte de gobiernos, instituciones de investigación, profesionales de la salud y la industria. Solo a través de una acción global coordinada será posible hacer frente a la creciente amenaza de las infecciones fúngicas y proteger la salud pública en todo el mundo.
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