Agentes antifúngicos y resistencia
Podcast
Videos
Resumen
Introducción: El Desafío del Tratamiento Antifúngico
La terapia antifúngica presenta desafíos únicos en el campo de las enfermedades infecciosas. En comparación con la abundancia de agentes antibacterianos, el arsenal terapéutico para combatir las infecciones fúngicas es relativamente limitado. Este desequilibrio se debe a que muchas sustancias con actividad antifúngica han demostrado ser inestables, excesivamente tóxicas para el ser humano o poseer características farmacológicas desfavorables, como una pobre difusión en los tejidos.
El enfoque del tratamiento antifúngico exhibe una marcada dualidad. Por un lado, muchas micosis superficiales son autolimitadas y no requieren intervención. Por otro, las infecciones fúngicas invasivas o sistémicas, particularmente en pacientes inmunocomprometidos, exigen un tratamiento prolongado con agentes sistémicos. Es precisamente el estado inmunitario del huésped el que convierte a las micosis invasivas en una de las patologías infecciosas más difíciles de tratar con éxito. La selección del agente adecuado depende, en gran medida, de la capacidad de atacar selectivamente estructuras exclusivas de la célula fúngica para minimizar la toxicidad en el paciente. A continuación, se detallarán las principales clases de fármacos antifúngicos organizados según sus dianas celulares específicas.
Agentes Antifúngicos por Diana Terapéutica
La estrategia fundamental de la quimioterapia antifúngica consiste en explotar las diferencias bioquímicas entre las células fúngicas y las humanas. Al dirigir los fármacos hacia estructuras específicas del hongo que no existen en el huésped —como la pared celular— o que son suficientemente distintas —como los esteroles de la membrana citoplasmática—, es posible maximizar la eficacia terapéutica mientras se minimizan los efectos adversos. Las principales dianas incluyen la membrana citoplasmática, la pared celular y la síntesis de ácidos nucleicos.
Fármacos que Actúan sobre la Membrana Citoplasmática
La membrana citoplasmática fúngica, rica en ergosterol en lugar de colesterol, es una diana clásica para varios de los agentes antifúngicos más importantes.
Polienos (Anfotericina B y Nistatina)
Los polienos son compuestos lipofílicos cuyo mecanismo de acción se basa en la unión directa al ergosterol, el principal esterol de la membrana fúngica. Esta unión provoca la formación de canales anulares que perforan la membrana, causando la fuga de moléculas esenciales desde el citoplasma y conduciendo a la muerte celular. La base de su considerable toxicidad radica en que su afinidad no es completamente específica para el ergosterol, mostrando una reactividad cruzada con el colesterol de las membranas de mamíferos. Esto explica la disfunción renal, el efecto adverso más grave y frecuente asociado al uso prolongado de Anfotericina B. A pesar de su perfil de toxicidad, la Anfotericina B sigue siendo un agente de primera línea en el tratamiento inicial de infecciones fúngicas graves y potencialmente mortales, y los clínicos experimentados aprenden a titular la dosis para minimizar sus efectos nefrotóxicos. Se han desarrollado formulaciones que complejan la Anfotericina B con lípidos para mitigar su toxicidad. Por su parte, la nistatina presenta una toxicidad aún mayor, lo que restringe su uso exclusivamente a preparaciones tópicas.
Azoles
Los azoles inhiben la enzima 14 α-desmetilasa, un paso crucial en la ruta de conversión del lanosterol en ergosterol. El agotamiento del ergosterol y la acumulación de lanosterol alteran la estructura y la integridad de la membrana celular fúngica. Los azoles sistémicos se agrupan según su espectro de actividad.
Agentes Activos contra Levaduras | Agentes Activos contra Mohos |
Fluconazol: Es el principal agente de este grupo, con actividad primaria contra levaduras como muchas especies de Cryptococcus y Candida. | Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol e Isavuconazol: Poseen un espectro extendido que incluye mohos como especies de Aspergillus y los hongos dimórficos (Coccidioides, Blastomyces, Histoplasma). |
Aunque generalmente bien tolerados, los azoles pueden causar toxicidad hepática en diversos grados. También pueden provocar efectos endocrinológicos y, de forma significativa, afectar la repolarización de los miocitos cardíacos, prolongando el intervalo QTc en el electrocardiograma y aumentando el riesgo de arritmias. Entre los azoles sistémicos, el isavuconazol presenta el menor potencial para este efecto adverso cardíaco.
Alilaminas (Terbinafina)
La terbinafina actúa en una etapa temprana de la síntesis de ergosterol, inhibiendo específicamente la enzima escualeno epoxidasa. Está disponible en formulaciones orales y tópicas, y su uso clínico principal es el tratamiento de las dermatofitosis (comúnmente conocidas como tiñas).
La membrana celular ha sido una diana terapéutica fructífera, pero la pared celular fúngica representa un objetivo aún más ideal, ya que es una estructura completamente ausente en las células humanas.
Fármacos que Actúan sobre la Síntesis de la Pared Celular
La pared celular fúngica, con su compleja estructura de capas entrelazadas de mananos, glucanos y quitina, ofrece una diana terapéutica selectiva y de gran potencial.
Equinocandinas (Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina)
Las equinocandinas inhiben la enzima β-1,3-D-glucano sintasa, que es esencial para la síntesis de glucanos, un carbohidrato estructural clave en la pared celular de muchos hongos. Esta inhibición provoca distorsiones morfológicas e inestabilidad osmótica, de forma análoga al efecto de los betalactámicos sobre las bacterias. Estos fármacos destacan por su potente efecto antifúngico y su bajo perfil de efectos adversos, una consecuencia directa de la ausencia de glucanos similares en humanos. Son agentes de primera línea para infecciones por Candida y se utilizan como terapia de segunda línea para la aspergilosis invasiva. Sin embargo, no deben usarse como terapia primaria contra Cryptococcus neoformans o los hongos dimórficos, ya que los glucanos de la pared celular de estos organismos poseen una estructura ligeramente diferente que los hace más tolerantes a la acción de las equinocandinas.
Tras explorar las estructuras externas, la siguiente categoría de fármacos se enfoca en interferir con los procesos genéticos fundamentales de la célula fúngica.
Fármacos que Actúan sobre la Síntesis de Ácidos Nucleicos
Flucitosina (5-FC)
La flucitosina es un análogo de la citosina. Para actuar, requiere una permeasa específica para entrar en la célula fúngica, donde sus metabolitos interfieren tanto con la síntesis de ADN como con la transcripción de ARN. Su actividad se limita a levaduras de importancia clínica como Candida albicans y Cryptococcus neoformans, sin ser activa contra mohos ni hongos dimórficos. Su principal inconveniente es el frecuente desarrollo de resistencia mutacional durante el tratamiento, por lo que su uso como monoterapia se restringe a infecciones leves por levaduras. Más comúnmente, se utiliza en combinación con Anfotericina B para el tratamiento de la meningitis criptocócica. Su principal efecto tóxico es una supresión reversible de la médula ósea, controlable mediante la monitorización de los niveles del fármaco.
Otros Agentes Antifúngicos
Griseofulvina
Este fármaco es absorbido activamente por los hongos susceptibles y actúa sobre los microtúbulos y las proteínas asociadas que componen el huso mitótico, interfiriendo así con la división celular. Es activa exclusivamente contra los agentes de las micosis superficiales (dermatofitos). Tras su administración oral, se concentra en las capas queratinizadas de la piel.
Yoduro de Potasio
Es el agente quimioterapéutico oral más antiguo para una infección fúngica, y su única indicación efectiva es para el tratamiento de la esporotricosis cutánea. Su actividad es algo paradójica, ya que la forma micelial del agente etiológico, Sporothrix schenckii, puede crecer en medios que contienen hasta un 10 % de yoduro de potasio, mientras que la forma levaduriforme patógena parece ser susceptible al yodo molecular.
A pesar de la diversidad de dianas, la eficacia de todos estos agentes se ve amenazada por el creciente problema de la resistencia fúngica.
Resistencia a los Agentes Antifúngicos
Aunque los conceptos de resistencia fúngica son similares a los de la resistencia bacteriana, su detección presenta desafíos técnicos, ya que las pruebas para determinar la concentración mínima inhibitoria (CMI) son laboriosas y su disponibilidad está restringida a centros de referencia. A diferencia de las bacterias, que frecuentemente inactivan antibióticos mediante enzimas hidrolíticas, los hongos dependen principalmente de mecanismos como la expulsión del fármaco mediante bombas de eflujo y la alteración de rutas biosintéticas para contrarrestar la actividad del agente.
- Resistencia a Polienos: La resistencia a la Anfotericina B es extremadamente rara. Dado que su mecanismo de acción implica la unión directa al ergosterol, la única forma de resistir su efecto es alterando la composición de esteroles de la membrana, un cambio que pocas especies fúngicas pueden realizar.
- Resistencia a Flucitosina: La aparición de resistencia durante la terapia con 5-FC es predecible. El fármaco requiere una permeasa para su transporte y múltiples enzimas para su activación, por lo que una mutación en cualquiera de estas proteínas puede inutilizarlo. Esta dependencia de una cascada enzimática múltiple contrasta marcadamente con la resistencia a los polienos; mientras que una sola mutación puede inactivar a la flucitosina, resistir a la Anfotericina B requiere una alteración fundamental en la composición del esterol de la membrana, un cambio biológicamente mucho más costoso y, por tanto, extremadamente raro.
- Resistencia a Azoles: Los hongos han desarrollado múltiples mecanismos de resistencia a los azoles, entre los que se incluyen la inducción de bombas de eflujo que expulsan activamente el fármaco, mutaciones en la enzima diana (14 α-desmetilasa) que disminuyen su afinidad de unión, la sobreproducción de la enzima diana y el desarrollo de rutas biosintéticas alternativas para el ergosterol. Existe una creciente preocupación de que el uso generalizado de fungicidas azólicos en la agricultura pueda estar contribuyendo a la selección de estos mecanismos de resistencia.
- Resistencia a Equinocandinas: El principal mecanismo de resistencia a esta clase de fármacos es la alteración de su diana. Se han identificado mutaciones en las subunidades de la enzima glucano sintetasa que se correlacionan con aumentos de más de mil veces en la CMI.
La integración de estos conocimientos sobre los fármacos y sus posibles resistencias es fundamental para la toma de decisiones clínicas informadas.
Conclusión: Factores Clave en la Selección del Tratamiento Antifúngico
La elección de un agente antifúngico requiere un cuidadoso equilibrio entre la eficacia esperada y la toxicidad potencial. La decisión clínica debe basarse en la consideración de cuatro factores fundamentales:
- La gravedad y el riesgo de morbilidad o mortalidad que representa la infección.
- El estado inmunitario del paciente.
- La toxicidad inherente del fármaco.
- La actividad probable del agente contra el hongo causante.
Existe un claro contraste entre el manejo de las micosis superficiales, donde los riesgos son bajos y se pueden emplear agentes tópicos de forma segura, y el de las infecciones sistémicas en pacientes inmunocomprometidos. En este último escenario, el tratamiento debe ser agresivo, a menudo iniciado de forma empírica ante la sospecha de una infección fúngica sistémica. Incluso cuando el tratamiento se guía por pruebas de susceptibilidad in vitro, los fracasos terapéuticos son comunes. Esto subraya la importancia crítica del sistema inmunitario del huésped, que sigue siendo el factor determinante para la prevención y la resolución final de las infecciones fúngicas sistémicas.
Comentarios
Publicar un comentario