Jawetz. Microbiología Médica. 28 Ed. Capítulo 42: Rabia, infecciones por virus lentos y enfermedades priónicas

Rabia, infecciones por virus lentos y enfermedades priónicas

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Resumen

1. La Rabia

La rabia es una infección viral aguda del sistema nervioso central (SNC) que resulta casi invariablemente mortal una vez que se manifiestan los síntomas clínicos. Esta enfermedad representa un problema significativo de salud pública a nivel mundial debido a su naturaleza zoonótica, siendo transmitida a los humanos principalmente a través de la mordedura de un animal infectado. La comprensión de las características del virus y su patogenia es fundamental para implementar las estrategias de prevención que, hasta la fecha, constituyen la única defensa eficaz contra esta devastadora enfermedad.

El agente causal, el virus de la rabia, pertenece al género Lyssavirus de la familia Rhabdoviridae. Su estructura y composición biológica son clave para entender su capacidad de invadir y destruir el tejido nervioso. Las propiedades fundamentales del virus de la rabia se resumen a continuación:

• Estructura y Morfología: El virión tiene una distintiva forma de bala, con dimensiones aproximadas de 75 nm de diámetro por 180 nm de longitud.
• Genoma: Su material genético consiste en una única molécula de ARN monocatenario, lineal, no segmentado y de sentido negativo.
• Composición: El virus está compuesto por aproximadamente un 67% de proteína, 26% de lípidos, 4% de ARN y 3% de carbohidratos.
• Proteínas y Envoltura: Posee una envoltura lipídica de la que sobresalen espículas de glicoproteína (proteína G), la cual es crucial para la unión del virus a las células huésped y juega un papel central en su neuroinvasividad y patogenicidad. El virus contiene cinco proteínas principales en total.
• Replicación: Su ciclo de replicación se lleva a cabo íntegramente en el citoplasma de la célula infectada.
• Clasificación: Se clasifica dentro de la familia Rhabdoviridae, que incluye virus que infectan vertebrados, invertebrados y plantas.

Estas características determinan el ciclo de vida del virus y la manera en que interactúa con el huésped, lo cual define la patogenia de la enfermedad.

FIGURA 42–1: Estructura de los rabdovirus. 

A. Micrografía electrónica de una partícula en forma de bala característica de la familia del rabdovirus (100 000×). Aquí se muestra el virus de la estomatitis vesicular con tinción negativa con fosfotungstato de potasio. 

B. Modelo esquemático del virus de la rabia que muestra las espículas de glucoproteína de superficie que se extienden desde la envoltura lipídica que rodea la nucleocápside interna y la proteína de la matriz que reviste la envoltura. La nucleocápside comprende el genoma de ARN único más la nucleoproteína y las proteínas de la polimerasa.

Patogenia y Replicación Viral

Entender la patogenia y el ciclo de replicación del virus de la rabia es esencial para comprender por qué la intervención temprana tras una exposición es crítica. El proceso patogénico describe la ruta que sigue el virus desde la herida inicial hasta el cerebro, un viaje que, una vez completado, sella el destino del individuo infectado.

El ciclo de replicación viral en la célula huésped sigue una secuencia ordenada de eventos que asegura la producción de nuevas partículas virales:

1. Unión: El virus se adhiere a la superficie de la célula huésped, utilizando su glicoproteína G para unirse a receptores específicos, como el receptor nicotínico de acetilcolina, que se ha propuesto como uno de los posibles receptores celulares.
2. Penetración: El virus ingresa a la célula a través de un endosoma.
3. Transcripción: Una vez dentro del citoplasma, la ARN polimerasa viral transcribe el genoma de ARN de sentido negativo en múltiples ARN mensajeros (ARNm) monocistrónicos, que codifican las cinco proteínas virales.
4. Replicación: La polimerasa también sintetiza una plantilla de ARN de longitud completa y sentido positivo, que a su vez sirve de molde para replicar nuevos genomas de ARN de sentido negativo.
5. Ensamblaje: Las nuevas nucleocápsides se autoensamblan en el citoplasma.
6. Gemación: Finalmente, las nucleocápsides se asocian con la membrana plasmática en zonas donde se ha insertado la glicoproteína G, y los nuevos viriones brotan de la célula, adquiriendo su envoltura en el proceso.

FIGURA 42–2: Pasos en la replicación de un rabdovirus: 

1) adherencia del virus; 

2) penetración de un endosoma; 

3) fusión del virus con la membrana endosómica, que libera el núcleo hacia el citoplasma; 

4) pérdida de la envoltura de la nucleocápside; 

5) ARN genómico viral de polaridad negativa transcrito a ARN de polaridad positiva; 

6) el ARN de polaridad positiva sirve como plantilla para la síntesis del genoma viral, más el ARNm que da lugar a las proteínas virales; 

7) el ARN de polaridad negativa se incorpora en las nucleocápsides (N); 

8) las nucleocápsides se unen a la proteína de la matriz (M) en la superficie celular; 

9) gemación del virus de la superficie celular.

Desde el punto de vista patogénico, tras la inoculación (generalmente por una mordedura), el virus de la rabia se multiplica inicialmente en el tejido muscular y conectivo local. Posteriormente, invade los nervios periféricos y asciende de forma retrógrada hasta alcanzar la médula espinal y, finalmente, el cerebro. Una vez en el SNC, se disemina rápidamente, causando una encefalitis progresiva y fatal. Desde el cerebro, el virus puede viajar de forma centrífuga a otros órganos, incluyendo las glándulas salivales, lo que facilita su posterior transmisión.

Un hallazgo histopatológico característico de la infección por rabia es la presencia de cuerpos de Negri, que son inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas distintivas que se encuentran en las neuronas infectadas. Aunque su detección es patognomónica (es decir, confirma el diagnóstico), su ausencia no descarta la enfermedad, ya que no se observan en al menos el 20% de los casos. La invasión generalizada del sistema nervioso central conduce directamente a la aparición de los graves síntomas clínicos que definen la enfermedad.

Manifestaciones Clínicas y Progresión

Las manifestaciones clínicas de la rabia en humanos aparecen tras un período de incubación muy variable, que por lo general es de 1 a 3 meses, pero puede ser tan breve como una semana o prolongarse durante varios años. Una vez que los síntomas se inician, la enfermedad progresa de manera inexorable a través de fases bien definidas hasta la muerte.

1. Fase Prodrómica: Esta fase inicial dura de 2 a 10 días y se caracteriza por síntomas inespecíficos como malestar general, anorexia, cefalea, fotofobia, náuseas, vómitos y fiebre. Un síntoma particularmente sugestivo, cuando está presente, es una sensación anormal (parestesia) o dolor en el sitio de la mordedura.
2. Fase Neurológica Aguda: Tras la fase prodrómica, aparecen los signos de disfunción grave del sistema nervioso. Los pacientes pueden experimentar hiperactividad, desorientación, alucinaciones y comportamiento extraño. Un signo clásico de esta fase es la hidrofobia, que consiste en espasmos dolorosos de los músculos de la faringe al intentar tragar líquidos, lo que provoca un temor intenso al agua.
3. Coma y Muerte: La fase neurológica aguda es seguida por parálisis, convulsiones y, finalmente, el coma. La muerte suele ocurrir en pocos días, comúnmente por insuficiencia respiratoria. La supervivencia es extremadamente rara.

Dada la gravedad y la rápida progresión una vez iniciados los síntomas, cualquier sospecha clínica debe ser confirmada mediante un diagnóstico de laboratorio riguroso.

Diagnóstico de Laboratorio

El diagnóstico definitivo de la rabia es crucial, especialmente porque los síntomas iniciales son inespecíficos y pueden confundirse con otras enfermedades neurológicas. Es importante destacar que no existen pruebas capaces de diagnosticar la rabia en humanos antes del inicio de los síntomas clínicos. Una vez que la enfermedad se manifiesta, se utilizan varios métodos para confirmarla.

• Detección de Antígenos o Ácidos Nucleicos: El método más rápido y recomendado es la prueba de inmunofluorescencia directa para detectar antígenos virales en tejidos. Una biopsia de piel tomada de la nuca es una muestra útil para este fin. La reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) es una técnica altamente sensible que puede detectar el ARN viral en saliva, líquido cefalorraquídeo o tejido cerebral.
• Serología: La detección de anticuerpos contra el virus de la rabia en el suero o en el líquido cefalorraquídeo de una persona no vacunada es diagnóstica de infección.
• Aislamiento Viral: El virus puede aislarse mediante la inoculación intracerebral de muestras de tejido en ratones lactantes. Aunque es un método confirmatorio, su lentitud (puede tardar hasta 4 semanas) lo hace poco práctico para guiar decisiones clínicas urgentes.
• Observación de Animales: En el caso de mordeduras por perros, gatos o hurones domésticos, el animal sospechoso debe ser confinado y observado durante 10 días. Si permanece sano, se descarta que haya transmitido la rabia. Si muestra signos de la enfermedad, se le practica la eutanasia y su cerebro se analiza en el laboratorio.

Dado que no existe un tratamiento efectivo para la rabia clínica, la prevención mediante la profilaxis posexposición es la única estrategia viable para salvar vidas.

Inmunidad, Prevención y Profilaxis

La prevención es la piedra angular del control de la rabia humana. La profilaxis posexposición (PEP, por sus siglas en inglés), cuando se administra de manera oportuna y adecuada, es prácticamente 100% efectiva para prevenir el desarrollo de la enfermedad. La decisión de iniciar la PEP se basa en el tipo de animal implicado y las circunstancias de la exposición.

La siguiente tabla resume las directrices generales para la profilaxis posexposición en Estados Unidos:

Tipo de Animal	Evaluación del Animal	Tratamiento de la Persona Expuesta
Doméstico: Perros, gatos y hurones	Sano y disponible para observación por 10 días.	Ninguno, a menos que el animal desarrolle síntomas de rabia.
	Rabioso o sospechoso de rabia.	Iniciar la profilaxis de inmediato.
	Desconocido (escapó).	Consultar a las autoridades de salud pública locales.
Silvestre: Zorrillos, mapaches, zorros, murciélagos y otros carnívoros	Considerar rabioso a menos que las pruebas de laboratorio demuestren lo contrario.	Considerar la profilaxis inmediata.
Otro: Ganado, roedores y conejos	Considerar individualmente. Los roedores y conejos rara vez tienen rabia.	Consultar a las autoridades de salud pública.

La profilaxis posexposición consta de tres componentes esenciales:

1. Cuidado de la herida: Lavado inmediato y minucioso de la herida con agua y jabón. Este paso simple pero crucial puede reducir significativamente el riesgo de infección.
2. Inmunización pasiva: Administración de inmunoglobulina antirrábica humana (HRIG). La mayor parte de la dosis se infiltra en y alrededor de la herida para neutralizar el virus en el sitio de inoculación. El resto se administra por vía intramuscular.
3. Inmunización activa: Administración de la vacuna antirrábica. En Estados Unidos, se utilizan vacunas inactivadas seguras y eficaces, como la vacuna de células diploides humanas (HDCV) y la vacuna purificada de células de embrión de pollo (PCEC).

Estos componentes trabajan en conjunto para neutralizar el virus inoculado y estimular una respuesta inmunitaria activa antes de que el virus pueda alcanzar el sistema nervioso central, delineando así la importancia de estas estrategias en el contexto epidemiológico global.

Epidemiología de la Rabia

La rabia es una enfermedad zoonótica con una distribución mundial, pero su panorama epidemiológico varía drásticamente entre regiones. Las diferencias en los reservorios animales y en las medidas de control de salud pública determinan los patrones de transmisión a los humanos.

• Países en desarrollo: En gran parte de Asia y África, los perros domésticos no vacunados son el principal reservorio del virus y la fuente de más del 90% de las muertes humanas por rabia. Las mordeduras de perro son un riesgo endémico, afectando desproporcionadamente a los niños.
• Estados Unidos, Canadá y Europa Occidental: En estas regiones, la rabia en animales domésticos ha sido controlada en gran medida gracias a programas de vacunación masiva. Los principales reservorios del virus son animales silvestres, como mapaches (en la costa este de EE. UU.), zorrillos, zorros y, de manera creciente, murciélagos.

En Estados Unidos, los murciélagos se han convertido en la fuente más importante de infecciones humanas por rabia. Para ilustrar este punto, de los 32 casos de rabia humana diagnosticados en el país entre 2000 y 2011, más del 90% de los casos adquiridos localmente fueron atribuidos a variantes virales asociadas a murciélagos. Las mordeduras de murciélago pueden ser pequeñas y pasar desapercibidas, lo que a menudo lleva a que las personas no busquen profilaxis. La transmisión de persona a persona es extremadamente rara, aunque se han documentado casos aislados a través de trasplantes de córnea y, más recientemente, de órganos sólidos de donantes fallecidos por rabia no diagnosticada.

2. Otras Infecciones Virales Relevantes

Más allá de la rabia, existen otros virus que, aunque menos conocidos, merecen atención por su impacto en la salud humana y animal. Estos incluyen rhabdovirus emergentes y el virus de la enfermedad de Borna, que amplían nuestra comprensión de las infecciones virales del sistema nervioso.

• Infecciones Emergentes por Rhabdovirus: En 2009, se identificó un nuevo rhabdovirus, denominado virus Bas-Congo, como la causa de un brote de fiebre hemorrágica en la República Democrática del Congo. Este evento subrayó el potencial de los rhabdovirus para causar enfermedades emergentes graves en humanos.
• Enfermedad de Borna: El virus de la enfermedad de Borna es un virus de ARN de cadena negativa que causa una enfermedad del sistema nervioso central principalmente en caballos y ovejas en ciertas áreas de Europa. Se caracteriza por su marcado neurotropismo y, a diferencia de otros virus de ARN, replica su genoma en el núcleo de las células nerviosas. Se ha postulado una posible asociación entre la infección por este virus y ciertos trastornos neuropsiquiátricos en humanos, como la esquizofrenia y la depresión, pero esta hipótesis aún no ha sido confirmada de manera concluyente.

El análisis de estos agentes neurotrópicos introduce un paradigma de patogénesis aún más atípico: las enfermedades neurodegenerativas causadas por agentes infecciosos con latencia prolongada.

3. Infecciones por Virus Lentos y Enfermedades Priónicas

Las infecciones por virus lentos y las enfermedades priónicas constituyen un grupo de trastornos neurodegenerativos crónicos y progresivos. Su característica definitoria es un período de incubación extremadamente prolongado, que puede durar meses, años o incluso décadas, antes de la aparición de cualquier síntoma clínico. Una vez que la enfermedad se manifiesta, su curso es típicamente implacable y fatal.

Este grupo de enfermedades se puede dividir en dos categorías principales según la naturaleza del agente infeccioso: aquellas causadas por virus convencionales y las encefalopatías espongiformes transmisibles, causadas por agentes proteicos no convencionales conocidos como priones.

Infecciones Causadas por Virus Lentos Convencionales

Algunos virus convencionales pueden establecer infecciones persistentes en el sistema nervioso central que, tras un largo período de latencia, conducen a enfermedades neurológicas progresivas. La característica común de muchas de estas patologías es la desmielinización, la destrucción de la vaina de mielina que recubre los axones neuronales, lo que altera gravemente la función nerviosa.

La siguiente tabla compara las principales enfermedades causadas por virus lentos convencionales:

Enfermedad	Agente Causal	Hospedadores	Naturaleza de la Enfermedad
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)	Virus del sarampión (variante)	Humanos	Panencefalitis esclerosante crónica
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)	Poliomavirus JC	Humanos	Desmielinización del sistema nervioso central
Visna	Retrovirus	Ovejas	Desmielinización del sistema nervioso central

Esta clase de patologías virales sirve de preludio al estudio de agentes infecciosos aún más atípicos y resistentes: los priones.

3.2. Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (Enfermedades Priónicas)

Las enfermedades priónicas son trastornos neurodegenerativos fatales causados por un agente infeccioso único: el prión. A diferencia de todos los demás patógenos conocidos, un prión es una partícula infecciosa compuesta únicamente por una proteína mal plegada (designada como PrPSc), que carece de cualquier material genético (ADN o ARN). La PrPSc propaga la infección al inducir un cambio conformacional en la proteína priónica celular normal del huésped (PrPC), transformándola en la forma patogénica. Esta acumulación de proteína anómala en el cerebro conduce a la muerte neuronal, generando un característico aspecto espongiforme (similar a una esponja) en el tejido cerebral.

Los priones exhiben una resistencia extraordinaria a los métodos estándar de inactivación, incluyendo el formaldehído, el etanol, las proteasas, el calor (tanto seco como en ebullición), la radiación ionizante y los procedimientos de autoclave convencionales. Esta resiliencia excepcional complica enormemente la descontaminación de material quirúrgico y de laboratorio.

El espectro de las enfermedades priónicas afecta tanto a animales como a humanos:

• Enfermedades en Animales:
  • Scrapie (tembladera): Afecta a ovejas y cabras, siendo la enfermedad priónica prototípica, conocida desde hace siglos.
  • Encefalopatía espongiforme bovina (EEB): Conocida popularmente como la "enfermedad de las vacas locas", causó una gran epidemia en el ganado en el Reino Unido en la década de 1990.
  • Enfermedad de desgaste crónico: Afecta a ciervos y alces en América del Norte.
• Enfermedades en Humanos:
  • Kuru: Enfermedad histórica que afectaba a la tribu Fore de Nueva Guinea, transmitida a través del canibalismo ritual.
  • Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ): Es la enfermedad priónica humana más común. La mayoría de los casos son esporádicos, sin causa conocida.
  • Nueva variante de la ECJ (vECJ): Surgió en la década de 1990 y se ha relacionado epidemiológicamente con el consumo de productos de ganado infectado con EEB. Afecta a personas más jóvenes y tiene características clínicas y patológicas distintas de la ECJ clásica.

En consecuencia, tanto los virus lentos convencionales como los priones no solo representan la causa de patologías neurológicas devastadoras, sino que también continúan desafiando los principios fundamentales de la microbiología y la patogénesis infecciosa, marcando una frontera crítica para la investigación biomédica.

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