Virus que causan cáncer en el ser humano
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Resumen
1. Introducción a la Carcinogénesis Viral
La virología oncológica representa un campo de estudio crucial que desvela la conexión directa entre las infecciones virales y el desarrollo del cáncer humano. Ciertos virus actúan como agentes etiológicos en la génesis de diversas neoplasias, lo que sitúa su estudio en el centro de las estrategias de salud pública para la prevención y el tratamiento del cáncer a nivel global. La comprensión de estos patógenos no solo ha elucidado mecanismos fundamentales de la biología del cáncer, sino que también ha impulsado el desarrollo de intervenciones preventivas de enorme éxito.
La carcinogénesis viral es el proceso mediante el cual una infección viral promueve la formación de un cáncer. Se estima que entre el 15% y el 20% de todos los tumores humanos tienen una causa viral subyacente. Los principales agentes implicados en esta relación son un grupo diverso de patógenos que incluye a los papilomavirus humanos (VPH), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus del herpes humano 8 (VHH-8), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), dos retrovirus humanos, y varios virus candidatos que continúan bajo investigación.
Los principios que gobiernan la transformación de una célula normal en una neoplásica por acción viral son complejos y multifactoriales. Estos conceptos se pueden resumir en diez principios fundamentales:
- Causalidad viral en el cáncer: Se ha demostrado que los virus pueden causar cáncer tanto en animales como en humanos, estableciendo un principio fundamental de la oncología.
- Necesidad de infección persistente: Los virus tumorales frecuentemente establecen infecciones crónicas en su huésped, ya que el largo proceso de transformación maligna requiere una presencia viral prolongada.
- Los virus como cofactores: La infección viral es un determinante importante, pero no el único, del cáncer. Factores del huésped (genéticos, inmunitarios) y ambientales son cofactores necesarios.
- La infección es común, el cáncer es raro: Las infecciones por virus potencialmente oncogénicos son mucho más comunes que los cánceres asociados a ellas, lo que subraya que la transformación es un evento infrecuente.
- Largo período de latencia: Suelen transcurrir años o décadas entre la infección inicial y la aparición del tumor, lo que refleja la naturaleza multifactorial del cáncer, que requiere la acumulación progresiva de mutaciones celulares además de la presencia viral.
- Espectro de potencial oncogénico: Los virus difieren en su capacidad para inducir tumores; algunos son agentes transformantes muy potentes (directos), mientras que otros contribuyen de forma más indirecta.
- Carcinógenos directos e indirectos: Los virus pueden ser agentes carcinogénicos directos, portando oncogenes, o indirectos, por ejemplo, causando inflamación crónica o inmunosupresión.
- Modulación de las vías de control celular: El mecanismo central de la oncogénesis viral es la alteración de las vías que regulan el crecimiento, la supervivencia y la muerte celular programada.
- Utilidad de los modelos animales: El estudio de virus tumorales en modelos animales ha sido indispensable para revelar los mecanismos moleculares de la carcinogénesis.
- Un virus, múltiples tumores: Un mismo virus puede estar asociado a más de un tipo de tumor, dependiendo del tipo de célula infectada y de los cofactores implicados.
Esta base conceptual subraya que la infección es un paso necesario pero raramente suficiente. Comprender los mecanismos moleculares que los virus emplean para desregular la fisiología celular es, por tanto, esencial para entender el proceso completo de la oncogénesis.
2. Mecanismos Moleculares Fundamentales de la Transformación Viral
Aunque los virus oncogénicos pertenecen a familias diversas, a nivel molecular convergen en la alteración de un conjunto común de vías celulares para inducir el cáncer. El objetivo principal de estas estrategias virales es desmantelar los rigurosos controles que gobiernan el crecimiento y la división celular, llevando a una proliferación descontrolada que es la característica distintiva del cáncer.
Se puede establecer una distinción fundamental entre los virus tumorales de ADN y los de ARN. Los virus tumorales de ADN, como los papilomavirus o los herpesvirus, suelen tener genomas que se replican en el núcleo de la célula huésped. Esta localización les permite interactuar directamente con la maquinaria de control del ciclo celular, y en algunos casos, su material genético puede integrarse en el genoma del huésped. Por otro lado, los virus tumorales de ARN pertenecen mayoritariamente a la familia de los retrovirus. Su rasgo distintivo es la enzima transcriptasa inversa, que convierte su genoma de ARN en una copia de ADN de doble cadena. Esta copia, conocida como provirus, puede integrarse de forma estable en el genoma de la célula huésped, garantizando su persistencia y la expresión continua de sus genes.
La carcinogénesis viral se libra en un campo de batalla molecular dominado por dos clases de genes: los oncogenes y los genes supresores de tumores.
- Oncogenes: Son las versiones activadas de genes celulares normales, denominados "protooncogenes", que regulan positivamente la proliferación, la división y la supervivencia celular. Los virus pueden inducir el cáncer portando sus propios oncogenes virales —a menudo versiones truncadas o mutadas de protooncogenes celulares— o activando los protooncogenes de la célula huésped mediante mecanismos como la inserción de promotores o potenciadores virales cerca de dichos genes.
- Genes Supresores de Tumores: Actúan como los "frenos" del ciclo celular, son reguladores negativos del crecimiento. Las proteínas que codifican detienen la proliferación celular ante un daño en el ADN o señales inapropiadas de crecimiento. Dos supresores de tumores son las dianas más importantes de las oncoproteínas virales: el gen del retinoblastoma (Rb) y el gen p53. La inactivación de las proteínas pRb y p53 por parte de diversas proteínas virales es un mecanismo central y recurrente en la transformación celular inducida por virus.
Finalmente, es crucial entender el concepto de carcinogénesis multifactorial. El desarrollo de un tumor es un proceso de múltiples pasos que requiere una acumulación progresiva de cambios genéticos. La infección viral es un evento iniciador o promotor crítico, pero raramente es suficiente por sí sola. El cáncer surge de la selección clonal de células que adquieren una ventaja de crecimiento sostenida, un proceso que se estima requiere la acumulación de entre cinco y ocho mutaciones clave a lo largo del tiempo. Habiendo establecido estos principios generales, podemos ahora examinar cómo las familias virales específicas aplican estas estrategias para causar enfermedades concretas.
3. Principales Familias de Virus Oncógenos Humanos y sus Patologías Asociadas
A continuación, se examinan en detalle las familias de virus de ARN y ADN más relevantes en la oncología humana, destacando los mecanismos específicos que emplean y los tipos de cáncer que provocan.
3.1. Virus Tumorales de ARN: Retrovirus y Flavivirus
La capacidad de los virus de ARN para inducir tumores reside principalmente en su habilidad para alterar de forma permanente el genoma de la célula huésped.
- Familia Retroviridae: El mecanismo de acción de los retrovirus es único. Su ciclo de replicación implica la transcripción inversa de su genoma de ARN a una copia de ADN, que se integra en el cromosoma de la célula huésped como un provirus. Esta integración es un evento clave que puede conducir a la activación de protooncogenes celulares o a la expresión de oncoproteínas virales.
- Virus Linfotrópico T Humano (HTLV): Es el agente causal directo de la leucemia de células T del adulto (ATLL), una neoplasia agresiva de los linfocitos T.
- Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH): A diferencia del HTLV, el VIH es un carcinógeno indirecto. Su principal efecto es la destrucción progresiva del sistema inmunitario, lo que resulta en una inmunosupresión severa. Esta condición deja al individuo vulnerable a la oncogénesis impulsada por otros virus, como el VHH-8 (causante del sarcoma de Kaposi) y el VPH (asociado a cánceres cervicales y anogenitales).
- Una partícula de virus contiene dos copias idénticas del genoma de ARN de cadena simple.
- El extremo 5′ está cubierto y el extremo 3′ está poliadenilado.
- Una secuencia corta, R, se repite en ambos extremos; las secuencias únicas se encuentran cerca de los extremos 5′ (U5) y 3′ (U3). U3 contiene secuencias promotoras y potenciadoras.
- El ADN integrado del provirus está flanqueado en cada extremo por la estructura de repetición terminal larga (LTR, long terminal repeat), generada durante la síntesis de la copia de ADN por transcripción inversa.
- Cada LTR contiene secuencias U3, R y U5. Las LTR y las regiones codificantes del genoma de retrovirus no están dibujadas a escala.
- Virus de la Hepatitis C (VHC): Este virus, miembro de la familia Flaviviridae, no es un retrovirus. Su mecanismo oncogénico está ligado a la infección crónica. La persistencia del VHC en el hígado provoca una inflamación crónica durante décadas, lo que conduce a la destrucción y regeneración celular constante, fibrosis, cirrosis y, finalmente, un riesgo muy elevado de desarrollar carcinoma hepatocelar.
3.2. Virus Tumorales de ADN: Una Amenaza Persistente
Los virus de ADN son responsables de una proporción significativa de los cánceres humanos de origen viral. Suelen establecer infecciones latentes o persistentes que son cruciales para el largo proceso de transformación maligna.
Familia Viral | Virus Específico | Cáncer(es) Humano(s) Asociado(s) |
Papillomaviridae | Papilomavirus humanos | Carcinoma cervical, carcinoma anogenital, carcinoma orofaríngeo |
Herpesviridae | Virus de Epstein-Barr | Linfoma de Burkitt, carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Hodgkin, trastornos linfoproliferativos postrasplante |
Virus del herpes humano 8 | Sarcoma de Kaposi, linfoma primario de las serosas | |
Hepadnaviridae | Virus de la hepatitis B | Carcinoma hepatocelular |
Polyomaviridae | Poliomavirus de células de Merkel | Carcinoma de células de Merkel |
- Papillomaviridae (Virus del Papiloma Humano - VPH): El VPH es la causa principal del cáncer de cuello uterino y de una proporción creciente de otros cánceres anogenitales y orofaríngeos. Los tipos virales se clasifican en "alto riesgo" (ej., VPH 16 y 18) y "bajo riesgo". El mecanismo molecular clave de los tipos de alto riesgo reside en dos oncoproteínas: E6, que se une a p53 y promueve su degradación, y E7, que se une a la proteína del retinoblastoma (pRb) y la inactiva, eliminando dos de los principales frenos del ciclo celular.
- Herpesviridae (VEB y VHH-8): Esta familia de virus es experta en establecer infecciones latentes de por vida. El Virus de Epstein-Barr (VEB) está asociado a múltiples neoplasias, incluyendo el linfoma de Burkitt, el carcinoma nasofaríngeo, el linfoma de Hodgkin y los trastornos linfoproliferativos postrasplante. Por su parte, el Virus del Herpes Humano 8 (VHH-8) es el agente etiológico del sarcoma de Kaposi, un tumor vascular particularmente común en pacientes con SIDA.
- Hepadnaviridae (Virus de la Hepatitis B - VHB): Al igual que el VHC, el riesgo de carcinoma hepatocelular por VHB se deriva de la infección crónica y la inflamación persistente del hígado. Además, el VHB produce una proteína, la proteína X (HBx), que se considera una oncoproteína viral con capacidad para desregular múltiples vías de señalización celular.
- Polyomaviridae (Poliomavirus de células de Merkel - MCV): Este virus es el agente causal de la mayoría de los carcinomas de células de Merkel, un cáncer de piel raro pero muy agresivo. La transformación celular está impulsada por la expresión del antígeno T viral. Dicho antígeno T, de manera análoga a las oncoproteínas E6 y E7 del VPH, anula la función de supresores de tumores críticos como pRb, demostrando una estrategia convergente entre familias virales distintas.
La diversidad de estrategias virales converge en un tema unificador: la compleja y prolongada interacción entre el patógeno y su hospedador.
4. Interacciones Virus-Hospedador en la Transformación Celular
El resultado final de una infección por un virus potencialmente oncogénico no depende únicamente del virus, sino de una compleja interacción con el huésped. Factores como la respuesta inmunitaria del individuo y el tipo de célula infectada son determinantes críticos en si la infección se resuelve, persiste o, en raras ocasiones, conduce a la malignidad.
Un requisito previo fundamental para la carcinogénesis viral es el establecimiento de infecciones persistentes. Las infecciones agudas, que son eliminadas eficazmente por el sistema inmunitario, no proporcionan el tiempo necesario (años o décadas) para que se acumulen las múltiples alteraciones genéticas requeridas para el desarrollo del cáncer. Los virus oncológicos han desarrollado sofisticadas estrategias para evadir la respuesta inmune y establecer una residencia a largo plazo en el huésped.
La respuesta inmunitaria del hospedador juega un doble papel. Por un lado, es la principal barrera de defensa. El sistema inmune, a través de la vigilancia inmunológica, normalmente reconoce y elimina las células infectadas o transformadas. La evidencia más contundente de este papel protector proviene de los estados de inmunosupresión. Los pacientes infectados por el VIH o los receptores de trasplantes de órganos, cuyo sistema inmunitario está debilitado, tienen un riesgo drásticamente mayor de desarrollar cánceres de origen viral, demostrando que un sistema inmune competente es esencial para mantener a raya a estos virus.
El destino de una célula infectada también depende de si es permisiva o no permisiva para la replicación viral.
- En una célula permisiva, el virus puede completar su ciclo de replicación, produciendo nueva progenie viral y, a menudo, causando la muerte de la célula.
- En una célula no permisiva, el ciclo de replicación viral completo se bloquea en algún punto. Sin embargo, los genes virales tempranos, que a menudo codifican para las oncoproteínas, pueden seguir expresándose. Esta situación es particularmente peligrosa: la célula no muere, pero es estimulada a proliferar de manera continua por las proteínas virales. Desde esta perspectiva, la transformación celular es un evento abortivo o un accidente biológico, un resultado catastrófico y raro del ciclo de vida viral que tiene consecuencias oncogénicas para el huésped.
En resumen, la oncogénesis viral no es un simple producto de la acción viral, sino el resultado de una prolongada y compleja serie de interacciones entre los genes virales, la maquinaria celular del huésped y las defensas del organismo.
5. Conclusión: Síntesis y Perspectivas Futuras
La carcinogénesis viral es un proceso multifactorial y prolongado, que representa un paradigma fundamental para entender el cáncer en general. La evidencia demuestra de manera concluyente que un subconjunto de virus humanos son agentes etiológicos directos o indirectos en casi una quinta parte de todos los cánceres a nivel mundial.
El argumento central es que, a pesar de su diversidad, estos virus convergen en un mecanismo común: la desregulación de las vías de control del crecimiento celular. Lo logran a través de oncoproteínas virales que secuestran la maquinaria de la célula huésped, principalmente mediante la inactivación de los guardianes del genoma, los genes supresores de tumores p53 y pRb. Esta interferencia, en el contexto de una infección persistente y un sistema inmunitario incapaz de erradicarla, sienta las bases para la acumulación de mutaciones y la eventual transformación maligna.
La relevancia de este campo trasciende la investigación básica. La profunda comprensión de estos mecanismos no solo ha revelado principios universales de la biología del cáncer, sino que también ha conducido directamente a algunas de las estrategias de prevención más exitosas de la medicina moderna. Las vacunas contra el VHB y el VPH son ejemplos paradigmáticos de cómo el conocimiento de la virología oncológica se traduce en intervenciones de salud pública que previenen millones de casos de cáncer cada año, representando uno de los mayores logros en la historia de la medicina preventiva.
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