Sida y lentivirus
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Resumen
1. Introducción
El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) es el agente etiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), una enfermedad que, desde su identificación en 1981, se ha expandido hasta convertirse en una pandemia mundial con un profundo impacto en diversas poblaciones y regiones geográficas. La comprensión de este virus y su grupo es de una importancia estratégica fundamental para la salud pública global.
Los lentivirus constituyen un género dentro de la familia de los retrovirus; se caracterizan por ser no oncogénicos, tener un potencial citocida y causar enfermedades crónicas de progresión lenta. El SIDA es uno de los problemas de salud pública más significativos a nivel mundial. A pesar de los extraordinarios avances en el tratamiento, que han logrado cronificar la infección, las personas infectadas con VIH permanecen así de por vida. Para comprender en su totalidad el desafío que representa, es crucial examinar las propiedades fundamentales que definen a estos complejos agentes virales.
2. Virología Fundamental del VIH
2.1 Propiedades, Estructura y Genoma
El análisis detallado de la estructura y composición del VIH es esencial para entender sus mecanismos de replicación, su patogenicidad y los puntos débiles que pueden ser explotados por las terapias antirretrovirales.
De acuerdo con sus propiedades morfológicas, los lentivirus son viriones esféricos con un diámetro de 80 a 100 nanómetros, que contienen una nucleocápside cilíndrica. Poseen una envoltura lipídica derivada de la membrana de la célula huésped. Su genoma consiste en dos copias idénticas de ARN monocatenario, lineal y de sentido positivo.
La organización genómica del VIH es más compleja que la de otros retrovirus. Contiene los cuatro genes esenciales para la replicación de todos los retrovirus:
gag: Codifica las proteínas estructurales del core o núcleo viral (p24, p17, etc.).pro: Codifica la proteasa viral, una enzima crucial para el procesamiento de las poliproteínas virales.pol: Codifica la transcriptasa inversa, que convierte el ARN viral en ADN, y la integrasa, que inserta el ADN viral en el genoma de la célula huésped.env: Codifica las glucoproteínas de la envoltura (gp120 y gp41), responsables de la unión y entrada a la célula huésped.
Además de estos, el VIH posee genes que codifican proteínas reguladoras y accesorias, las cuales optimizan la replicación y contribuyen a su virulencia:
- Tat y Rev: Proteínas reguladoras que amplifican la expresión de los genes virales.
- Nef, Vif, Vpr y Vpu: Proteínas accesorias que modulan las defensas celulares y la fisiología del huésped. Vif (factor de infectividad viral) contrarresta las defensas antivirales intrínsecas, como la citidina deaminasa APOBEC3G; Nef regula negativamente la expresión de CD4 y MHC clase I en la superficie celular para evadir el reconocimiento inmunitario; Vpr detiene el ciclo celular en G2; y Vpu promueve la degradación de CD4 y la liberación de viriones.
Esta compleja arquitectura genética no solo impulsa la eficiencia replicativa del virus, sino que también facilita la alta tasa de mutación que subyace a su inmensa diversidad, un factor crítico para comprender su clasificación y origen.
FIGURA 44–2: Genoma del VIH y estructura del virión.
- El genoma del VIH1 se muestra en la parte superior.
- Las proteínas virales se sintetizan como poliproteínas precursoras (GagPol [Pr160], Gag [Pr55] y Env [gp160]), que se procesan enzimáticamente para producir proteínas de virión maduras.
- La proteasa viral PR desdobla a GagPol y Gag para producir las proteínas de menor tamaño señaladas.
- Una PR celular desdobla Env y así produce gp120 SU y gp41 TM.
- El sitio que ocupan las proteínas del virión dentro de la partícula viral está indicado por símbolos (parte inferior de la figura).
- El VIH2 y el SIV carecen del gen vpu, pero contienen un gen vpx.
2.2 Clasificación y Origen
Entender la clasificación del VIH y su origen zoonótico es crucial para el seguimiento epidemiológico, el diseño de pruebas diagnósticas y el desarrollo de estrategias de prevención y vacunación.
Existen dos tipos principales de VIH que infectan a los humanos: VIH-1 y VIH-2. La divergencia de secuencias entre el VIH-1 y el VIH-2 supera el 50%, lo que subraya sus diferencias biológicas y clínicas. El VIH-1 es el más prevalente a nivel mundial y se subdivide en tres grupos principales: M (mayor), N y O. El grupo M es el responsable de la gran mayoría de las infecciones y se clasifica a su vez en al menos 11 subtipos o "clados".
El origen del SIDA se remonta a infecciones interespecíficas, es decir, a la transmisión de virus de simios a humanos en zonas rurales de África. La evidencia científica indica que el VIH-1 se originó a partir del virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS) que infecta a los chimpancés, mientras que el VIH-2 proviene del VIS de los monos mangabey fuliginosos. Una vez establecido en la población humana, el éxito patogénico del virus dependió de su capacidad para infectar selectivamente células clave del sistema inmunitario, un proceso que comienza con la unión a receptores específicos en la superficie celular.
3. Patogénesis de la Infección por VIH
3.1 Receptores Virales y Ciclo de Infección
El primer paso para la patogénesis de la infección por VIH es la entrada del virus en la célula huésped, un proceso altamente específico mediado por la interacción de las proteínas de la envoltura viral con receptores en la superficie celular.
El receptor principal para el VIH es la molécula CD4, una proteína expresada predominantemente en la superficie de los linfocitos T colaboradores y los macrófagos. La unión de la glucoproteína gp120 del virus al receptor CD4 es un paso necesario, pero no es suficiente para que se produzca la infección.
Tras la unión inicial, se requiere la interacción con un segundo receptor, conocido como correceptor. Estos correceptores pertenecen a la familia de los receptores de quimiocinas. Los dos más importantes son:
- CXCR4: Utilizado principalmente por las cepas de VIH con tropismo por linfocitos T (T-trópicas).
- CCR5: Es el correceptor predominante para las cepas de VIH con tropismo por macrófagos (M-trópicas), que suelen ser las responsables de la transmisión inicial.
Una vez que el virus ha ingresado exitosamente en la célula, se desencadena un curso clínico característico que, en ausencia de tratamiento, progresa a lo largo de los años.
3.2 Curso Típico de la Infección No Tratada
Comprender la progresión natural de la infección por VIH es fundamental para el diagnóstico, el pronóstico y el manejo clínico. El curso de la enfermedad, si no es tratada, abarca varias etapas bien definidas que pueden extenderse por más de una década.
Las tres fases principales de la infección son:
- Infección Primaria (Fase Aguda): Tras la infección mucosal, existe un periodo de 4 a 11 días antes de que la viremia inicial sea detectable en sangre. El síndrome agudo, experimentado por el 50-70% de los pacientes, ocurre generalmente entre 2 y 4 semanas después de la infección. Se caracteriza por síntomas similares a la mononucleosis (fiebre, malestar, linfadenopatía) y una diseminación viral generalizada con una viremia muy elevada. Durante esta fase, el sistema inmunitario genera una respuesta que logra reducir la carga viral, pero no eliminar el virus.
- Latencia Clínica: Esta fase sigue a la infección primaria y puede durar un promedio de 10 años. Aunque el paciente puede permanecer asintomático, el virus no está inactivo. La replicación viral es continua, principalmente en los ganglios linfáticos. Durante este período, se produce una disminución gradual pero constante en el recuento de linfocitos T CD4 desde un nivel normal de aproximadamente 1000/μL.
- Enfermedad Clínica (SIDA): Es la etapa final de la infección. El sistema inmunitario está gravemente comprometido, y el recuento de linfocitos T CD4 cae por debajo del umbral crítico de 200/μL. Las infecciones oportunistas no suelen aparecer hasta que se alcanza este nivel de inmunosupresión. Esta fase conduce a la aparición de enfermedades graves y neoplasias malignas. Sin tratamiento, la muerte suele ocurrir en los dos años siguientes al inicio de esta fase.
La dinámica viral a lo largo de la infección es masiva; se estima que diariamente se producen y destruyen hasta 10 mil millones de viriones. La enzima transcriptasa inversa del VIH es propensa a cometer errores durante la replicación, lo que genera una alta tasa de mutación. Esta variabilidad genética constante permite al virus evadir la respuesta inmunitaria y desarrollar resistencia a los fármacos, alimentando la progresión de la enfermedad hacia sus manifestaciones clínicas más graves.
4. Manifestaciones Clínicas y Diagnóstico
4.1 Hallazgos Clínicos y Enfermedades Oportunistas
La inmunosupresión progresiva causada por el VIH es la causa subyacente de la morbilidad y mortalidad asociadas a la enfermedad. Esta se manifiesta a través de un amplio espectro de síndromes clínicos y enfermedades definitorias de SIDA, que aparecen a medida que el sistema inmunitario se debilita.
Los síntomas de la infección aguda por VIH son inespecíficos e incluyen fatiga, malestar general, cefalea y linfadenopatía. Sin embargo, en la fase avanzada de la enfermedad (SIDA), surgen complicaciones graves que afectan a múltiples sistemas orgánicos.
- Enfermedades Neurológicas: El VIH puede afectar directamente al sistema nervioso central, causando el complejo de demencia del SIDA. Además, la inmunosupresión facilita la reactivación de otros virus, como el virus JC, que causa la leucoencefalopatía multifocal progresiva.
- Infecciones Oportunistas: Son la principal causa de muerte en pacientes con SIDA no tratados. Los patógenos responsables rara vez causan enfermedades graves en personas inmunocompetentes. Los más comunes incluyen:
- Protozoos y Hongos: Toxoplasma gondii (encefalitis), Pneumocystis jiroveci (neumonía) y Candida albicans (candidiasis esofágica).
- Bacterias: Mycobacterium avium, Listeria monocytogenes y especies de Salmonella.
- Virus: Citomegalovirus (retinitis), virus del herpes simple y virus de Epstein-Barr.
- Neoplasias Malignas: Los pacientes con SIDA tienen una mayor predisposición a desarrollar ciertos tipos de cáncer. Los más característicos son el sarcoma de Kaposi, un tumor de origen vascular asociado al herpesvirus humano 8, y los linfomas de linfocitos B, a menudo relacionados con el virus de Epstein-Barr.
Ante la aparición de estas manifestaciones, el diagnóstico de laboratorio es indispensable para confirmar la infección por VIH y guiar las decisiones terapéuticas.
4.2 Diagnóstico de Laboratorio
Las pruebas de laboratorio son fundamentales no solo para diagnosticar la infección por VIH, sino también para monitorizar la progresión de la enfermedad, medir la carga viral y evaluar la eficacia del tratamiento antirretroviral.
Los principales enfoques para el diagnóstico del VIH son:
- Serología: Es el método más común. Consiste en detectar la presencia de anticuerpos contra el VIH en la sangre del paciente. Se utiliza un inmunoanálisis enzimático (EIA) como prueba inicial de detección. Si el resultado es positivo, se realiza una prueba confirmatoria, como el Western blot, que identifica anticuerpos contra proteínas virales específicas.
- Detección de Ácido Nucleico o Antígeno Viral: Las pruebas de ácido nucleico (NAT), como la RT-PCR, detectan directamente el ARN viral en el plasma. La detección del antígeno p24 del core viral también es posible. Ambas metodologías son cruciales para el diagnóstico durante el "periodo de ventana" serológico, antes de que los anticuerpos sean detectables, y para cuantificar la carga viral, un marcador clave del pronóstico y la respuesta al tratamiento.
- Aislamiento Viral: Es posible cultivar el virus en laboratorio a partir de muestras de linfocitos, pero es una técnica laboriosa, costosa y lenta. Por ello, su uso se limita principalmente al ámbito de la investigación.
Un diagnóstico preciso y oportuno es el primer paso en la estrategia global para controlar la propagación del virus y mejorar la calidad de vida de las personas infectadas.
5. Epidemiología, Tratamiento y Prevención
5.1 Epidemiología y Vías de Transmisión
La pandemia de VIH/SIDA tiene una distribución global heterogénea. El análisis epidemiológico es clave para identificar las poblaciones de mayor riesgo y dirigir eficazmente los esfuerzos de salud pública.
Globalmente, el África subsahariana es la región más afectada, albergando el mayor número de personas que viven con el VIH. Aunque la epidemia se describió por primera vez en Estados Unidos, se ha extendido a todos los continentes, con patrones de transmisión que varían según la región.
Las principales vías de transmisión del VIH están bien establecidas y son las siguientes:
- Contacto sexual: Es la vía de transmisión más común a nivel mundial.
- Exposición parenteral a sangre o hemoderivados: Principalmente a través del uso compartido de agujas entre usuarios de drogas intravenosas, aunque la transmisión por un pinchazo con una aguja contaminada es relativamente baja (riesgo estimado <0.3%).
- Transmisión de la madre al hijo (perinatal): El virus puede transmitirse durante el embarazo, el parto o la lactancia.
El conocimiento de estas vías de transmisión ha sido fundamental para desarrollar las estrategias de tratamiento y prevención que han cambiado el curso de la pandemia.
5.2 Tratamiento, Prevención y Control
El desarrollo de fármacos antirretrovirales ha transformado la infección por VIH de una enfermedad casi uniformemente mortal a una condición crónica manejable. El tratamiento se basa en el uso de medicamentos que inhiben diferentes pasos del ciclo de vida del virus.
Mecanismo de Acción | Fármaco de Ejemplo |
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos | Zidovudina (AZT) |
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos | Nevirapina |
Inhibidores de la proteasa | Ritonavir |
Inhibidores de la fusión | Enfuvirtida |
Inhibidores de entrada (antagonistas de correceptores) | Maraviroc |
Inhibidores de la integrasa | Raltegravir |
El estándar de tratamiento actual es la terapia antirretroviral de gran actividad (HAART), que consiste en la combinación de al menos tres fármacos de diferentes clases. Esta estrategia suprime la replicación viral a niveles indetectables en la sangre, permite la recuperación del sistema inmunitario y reduce drásticamente el riesgo de transmisión. Sin embargo, la HAART ha fracasado en curar las infecciones por VIH-1.
A pesar de estos éxitos, persisten importantes desafíos. El desarrollo de una vacuna eficaz ha resultado extremadamente difícil debido a la alta tasa de mutación del VIH y su capacidad para evadir la respuesta inmunitaria. El virus también establece reservorios latentes en ciertas células, lo que impide su erradicación completa del organismo.
Las medidas de control y salud pública siguen siendo la piedra angular de la lucha contra el VIH. Estas incluyen la educación sobre prácticas sexuales seguras, el cribado sistemático de la sangre donada y hemoderivados, y la implementación de programas para prevenir la transmisión maternoinfantil. Las recomendaciones para las personas infectadas se centran en la adherencia al tratamiento y en la adopción de medidas para evitar la transmisión a otros.
En conclusión, los avances en la terapia antirretroviral han sido uno de los mayores logros de la medicina moderna, convirtiendo el SIDA en una enfermedad crónica para quienes tienen acceso al tratamiento. Sin embargo, la ausencia de una cura o una vacuna subraya que la pandemia no ha terminado. La prevención, el diagnóstico temprano y la investigación continua siguen siendo herramientas indispensables en el esfuerzo global por controlar y, finalmente, poner fin a la amenaza del VIH/SIDA.
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