Ortomixovirus (virus de la influenza)
Este capítulo se dedica al estudio de los Orthomyxoviruses, conocidos principalmente como Virus de la Influenza, que son responsables de enfermedades respiratorias agudas y epidemias/pandemias a nivel mundial. Se detalla su estructura, composición, mecanismos de replicación, factores de virulencia (hemaglutinina y neuraminidasa), la importancia de la variación antigénica (drift y shift), la patogenia, el diagnóstico, tratamiento y las estrategias de prevención y control.
Especies de Virus Estudiadas
La fuente se enfoca en las siguientes especies de virus de la influenza:
Aunque la fuente menciona las tres, gran parte de la información detallada (como la epidemiología de pandemias y la variación antigénica significativa) se centra en el Virus de la Influenza A debido a su mayor impacto en la salud global. El Virus de la Influenza B también causa epidemias, mientras que el Virus de la Influenza C produce enfermedades leves.
Fig. 1: Virus de la gripe A y B.
(A) Esquema de los ocho segmentos genéticos del ARN viral (vRNA) que componen los genomas de la gripe A y B. Las regiones no traducidas (UTR) 5′ y 3′, que contienen los promotores virales, se representan con una línea, y el recuadro corresponde a la región codificante dentro de cada vRNA.
(B) Diagrama de los ARNm virales que se transcriben a partir de las plantillas de ARNv del IAV (izquierda) y del IBV (derecha). Los recuadros indican el producto génico viral codificado por cada ARNm y las líneas discontinuas muestran el splicing alternativo de las transcripciones M y NS del IAV, así como de la transcripción NS del IBV. Los círculos rojos representan la tapa 5′ M7pppG, las líneas negras denotan los cebadores derivados del huésped de 10-13 nucleótidos que se obtienen mediante el mecanismo de captura de la tapa de la polimerasa viral. A(n) corresponde a la cola poli-A 3′ producida por el punteo reiterativo de la polimerasa viral. Los ARNm más pequeños (cuadros vacíos) representan transcripciones que codifican proteínas accesorias no esenciales que se encuentran en muchas cepas, mientras que las menos prevalentes (PB2-S1, M42 y NS3) no se ilustran (6-11).
(C) Diagrama de un virus de la gripe A o B. Se muestran las proteínas de membrana viral HA, NA y M2, junto con las ocho ribonucleoproteínas virales (vRNP) y la proteína matriz M1 que sostiene la envoltura viral. Para resaltar los componentes de la vRNP, la ilustración debajo del virus no está a escala. Se muestra un único segmento del gen vRNA envuelto alrededor de múltiples copias de nucleoproteína (NP) con las regiones promotoras conservadas en los UTR 5′ y 3′ formando una horquilla helicoidal, que está unida por una única ARN polimerasa viral heterotrimérica dependiente del ARN (PB1, PB2 y PA).
(D) Vista superior de una sección transversal del virus de la gripe que muestra la configuración «1 + 7» de las vRNP. Las vRNP se representan con círculos negros, ya que se desconoce si la posición de una vRNP concreta es conservada o intercambiable.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01581/full
Características de los Virus de la Influenza
1. Morfología y Estructura:
- Virión: Son partículas esféricas y pleomórficas, con un diámetro de aproximadamente 80-120 nm.
- Genoma: Contienen ARN de cadena sencilla, de polaridad negativa y segmentado.
- Los virus de Influenza A y B tienen ocho segmentos de ARN.
- El virus de Influenza C tiene siete segmentos de ARN.
- El tamaño total del genoma es de aproximadamente 13.6 kb.
- Nucleocápside: De simetría helicoidal. El ARN viral está asociado a la nucleoproteína (NP) y a las polimerasas PB1, PB2 y PA.
- Envoltura: Presentan una envoltura lipídica derivada de la membrana plasmática de la célula hospedadora. La envoltura contiene dos glicoproteínas importantes insertadas:
- Hemaglutinina (HA): Formada por tres monómeros, cada uno con subunidades HA1 y HA2.
- Neuraminidasa (NA): Tetrámero con cabezas globulares y un tallo.
- Proteínas: Poseen nueve proteínas estructurales y una no estructural. Las principales son:
- Nucleoproteína (NP): Asociada al ARN viral, forma el nucleocápside.
- Proteínas de la Matriz (M1 y M2):
- M1 (Matrix protein): Forma la capa interna de la envoltura, asociada al nucleocápside y la envoltura.
- M2 (Membrane protein): Es un canal iónico que facilita la descapsidación viral.
- Proteínas de la Polimerasa (PB1, PB2, PA): Son los componentes de la ARN polimerasa dependiente de ARN, esenciales para la replicación y transcripción del genoma viral.
2. Factores de Virulencia y Variación Antigénica:
- Hemaglutinina (HA): Es el principal factor de virulencia. Se une a los receptores de ácido siálico en las células del tracto respiratorio del huésped e inicia la infección. También es responsable de la fusión de la envoltura viral con la membrana endosomal. Existen 18 subtipos conocidos de HA (H1-H18).
- Neuraminidasa (NA): Facilita la liberación de los nuevos viriones de la célula infectada al romper los enlaces del ácido siálico en la superficie celular. También ayuda al movimiento del virus a través de la mucina respiratoria. Existen 11 subtipos conocidos de NA (N1-N11).
- Variación Antigénica: Es una característica fundamental de los virus de la influenza, especialmente la Influenza A, que les permite evadir la respuesta inmune del huésped y causar epidemias y pandemias.
- Desplazamiento Antigénico (Antigenic Drift): Son pequeños cambios graduales en los antígenos de la HA y la NA que ocurren por mutaciones puntuales en el genoma viral durante la replicación. Estos cambios dan lugar a nuevas cepas que pueden infectar a personas previamente inmunes, causando epidemias anuales.
- Cambio Antigénico (Antigenic Shift): Son cambios mayores y abruptos en la HA o NA, generalmente resultado de la recombinación (reassortment) de segmentos de ARN entre diferentes virus de influenza (humanos y animales, como cerdos y aves). Estos eventos dan lugar a cepas completamente nuevas, a las que la población humana no tiene inmunidad previa, lo que puede desencadenar pandemias. La Influenza A es el único tipo de influenza que sufre cambios antigénicos.
Epidemiología
Los virus de la influenza son una causa principal de enfermedades respiratorias agudas a nivel mundial, siendo responsables de una morbilidad y mortalidad significativas.
- Alcance Global: La influenza causa epidemias anuales de enfermedades respiratorias agudas. Se estima que causa entre 3 y 5 millones de casos de enfermedad grave y entre 250.000 y 500.000 muertes cada año en todo el mundo. El impacto económico es sustancial, estimado entre $10 y $60 mil millones anuales solo en Estados Unidos.
- Distribución Geográfica y Estacional: En las zonas templadas, las epidemias de influenza ocurren principalmente durante el invierno (hemisferio norte: diciembre a marzo; hemisferio sur: junio a septiembre). En las regiones tropicales, la actividad viral puede observarse durante todo el año.
- Tipos de Influenza y su Impacto:
- Influenza A: Causa la mayoría de las epidemias estacionales y es el único tipo asociado con pandemias. Los subtipos H1N1 y H3N2 son los más comunes en humanos.
- Influenza B: Puede causar epidemias estacionales, a menudo graves, pero no se ha asociado con pandemias.
- Influenza C: Causa enfermedad leve y esporádica, sin un papel importante en epidemias o pandemias.
- Reservorios y Transmisión:
- Los virus de influenza A circulan naturalmente en aves acuáticas silvestres, que actúan como reservorio.
- Las cepas de influenza A también se encuentran en otros animales como patos, pollos, cerdos, caballos y focas.
- Los cerdos son considerados "recipientes de mezcla" donde puede ocurrir la recombinación genética entre virus de influenza aviaria y humana, dando origen a nuevas cepas pandémicas.
- La transmisión principal entre humanos es de persona a persona a través de gotas respiratorias (tos, estornudos) y posiblemente por contacto con superficies contaminadas.
Enfermedades Producidas por los Virus de la Influenza
La principal enfermedad es la Influenza (Gripe), aunque puede complicarse con neumonía u otras afecciones. Las enfermedades que se asocian con los virus de la influenza incluyen:
- Influenza (Gripe)
- Croup (Laringotraqueobronquitis)
- Bronquiolitis
- Neumonía
1. Influenza (Gripe)
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Patogenia:
- La infección comienza cuando el virus se inhala y entra en contacto con el tracto respiratorio superior e inferior.
- Los viriones se adhieren a las células epiteliales ciliadas a través de la unión de la HA a los receptores de ácido siálico en la superficie celular.
- El virus entra a la célula por endocitosis, y el bajo pH en el endosoma desencadena un cambio conformacional en la HA que permite la fusión de la envoltura viral con la membrana endosomal.
- La nucleocápside viral se libera al citoplasma y viaja al núcleo para la replicación del ARN viral.
- Una vez que el virus se replica y se ensamblan nuevas partículas, estas brotan de la membrana plasmática, facilitado por la acción de la NA, que rompe los enlaces del ácido siálico, permitiendo la liberación de las nuevas partículas virales.
- La replicación viral lleva a la destrucción celular y la descamación del epitelio respiratorio, lo que compromete las defensas de las vías respiratorias y puede predisponer a infecciones bacterianas secundarias.
- La viremia (presencia de virus en sangre) es rara, pero la enfermedad sistémica se debe a la liberación de citocinas y otros mediadores de la inflamación.
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Patología:
- El principal hallazgo es la necrosis y descamación de las células epiteliales ciliadas del tracto respiratorio (desde la nariz hasta los bronquiolos terminales).
- Hay infiltrado inflamatorio en la submucosa.
- En casos graves, puede haber neumonía viral primaria (intersticial) o neumonía bacteriana secundaria (la complicación más común, a menudo causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, y Haemophilus influenzae).
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Sintomatología:
- La influenza se caracteriza por un inicio súbito de síntomas.
- Síntomas sistémicos: Fiebre alta (39.5-41°C), mialgias (dolores musculares) severas, cefalea (dolor de cabeza), malestar general, postración y escalofríos.
- Síntomas respiratorios: Tos no productiva (seca), dolor de garganta y rinitis (secreción nasal acuosa).
- La fiebre puede durar 3-5 días, y la tos y el malestar pueden persistir por semanas.
- Algunas infecciones pueden ser leves o incluso asintomáticas.
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Diagnóstico:
- El diagnóstico clínico es sugerente pero la confirmación de laboratorio es crucial para la vigilancia y el tratamiento.
- Muestra: Hisopado nasofaríngeo o aspirado/lavado nasal son los métodos preferidos para la recolección de muestras.
- Métodos de Laboratorio:
- RT-PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa con Transcriptasa Inversa): Es el método más sensible y específico, y el preferido para la detección rápida de ARN viral.
- Pruebas rápidas de detección de antígenos: Son menos sensibles que la RT-PCR pero ofrecen resultados rápidos.
- Cultivo viral: Aunque es el "estándar de oro", puede tardar de 3 a 10 días en dar resultados y requiere laboratorios especializados.
- Serología: La detección de anticuerpos (HA, NA, NP, Matriz) es útil para estudios epidemiológicos y retrospectivos, pero no para el diagnóstico agudo.
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Tratamiento:
- Antivirales: Son más efectivos si se administran dentro de las 48 horas posteriores al inicio de los síntomas.
- Inhibidores de la Neuraminidasa (INAs):
- Oseltamivir: Administración oral. Eficaz contra Influenza A y B.
- Zanamivir: Administración inhalada. Eficaz contra Influenza A y B.
- Estos fármacos reducen la duración y severidad de la enfermedad y previenen complicaciones.
- Adamantanos (Amantadina y Rimantadina): Antiguamente utilizados, pero ahora no se recomiendan debido a la alta resistencia de las cepas de influenza A y su ineficacia contra la influenza B.
- Tratamiento de Soporte: Reposo, hidratación adecuada y antipiréticos para el control de la fiebre y el malestar. Se debe evitar el uso de aspirina en niños con influenza debido al riesgo de Síndrome de Reye.
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Prevención y Control:
- Vacunación: Es la medida más importante para la prevención.
- Vacunas Inactivadas (TIV/QIV): Son las más comunes. Se administran por vía parenteral y contienen hemaglutinina y neuraminidasa de las cepas virales esperadas para la temporada. Se actualizan anualmente debido al desplazamiento antigénico.
- Vacunas Vivas Atenuadas (LAIV): Administradas por vía intranasal, diseñadas para replicarse a temperaturas más bajas en el tracto respiratorio superior.
- La vacunación se recomienda anualmente, especialmente para grupos de alto riesgo (niños pequeños, personas mayores de 6 meses, embarazadas, personas con enfermedades crónicas, trabajadores de la salud).
- Higiene de Manos: El lavado de manos frecuente con agua y jabón o el uso de desinfectantes a base de alcohol reduce significativamente la transmisión.
- Profilaxis Antiviral: Puede considerarse en situaciones de brotes o para contactos cercanos de alto riesgo no vacunados.
- Control de Infecciones: Medidas como el aislamiento de los pacientes infectados y la etiqueta respiratoria (cubrirse al toser o estornudar) ayudan a limitar la propagación.
- Vacunación: Es la medida más importante para la prevención.
2. Neumonía
- Patogenia y Patología: Puede ser una neumonía viral primaria (intersticial, causada directamente por el virus de la influenza) o, más comúnmente, una neumonía bacteriana secundaria. Esta última es una complicación grave, especialmente en ancianos y personas con enfermedades crónicas, debido a la destrucción del epitelio respiratorio que facilita la invasión bacteriana (ej., S. aureus, S. pneumoniae).
- Sintomatología: Fiebre persistente o recurrente, tos con esputo, dificultad respiratoria, dolor en el pecho. En la neumonía viral primaria, los síntomas de gripe empeoran progresivamente. En la bacteriana, puede haber una mejoría inicial de la gripe seguida de un empeoramiento súbito.
- Diagnóstico: Radiografía de tórax (infiltrados), cultivo de esputo (para neumonía bacteriana), hemocultivo.
- Tratamiento: Para la neumonía viral, antivirales. Para la neumonía bacteriana secundaria, antibióticos apropiados.
- Prevención y Control: Vacunación contra la influenza para prevenir la infección inicial y, por ende, las complicaciones.
3. Síndrome de Reye
- Patogenia y Patología: Es una encefalopatía aguda rara, grave y potencialmente fatal que afecta principalmente a niños y adolescentes (2-16 años). Está fuertemente asociada al uso de aspirina (ácido acetilsalicílico) durante una infección viral (influenza o varicela). Causa daño hepático con esteatosis microvesicular y edema cerebral.
- Sintomatología: Vómitos persistentes, letargo, irritabilidad, desorientación, convulsiones y coma.
- Diagnóstico: Clínico, elevación de enzimas hepáticas y amonio, biopsia hepática.
- Tratamiento: Principalmente de soporte en UCI para controlar la presión intracraneal y el daño hepático.
- Prevención y Control: La medida más importante es evitar el uso de aspirina y productos que contengan salicilatos en niños y adolescentes durante infecciones virales, incluyendo la influenza.
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